肝细胞癌是全球范围内第四大常见的恶性肿瘤，基于非侵入性生物标志物的早期检测方法可以显著增加其潜在治愈的机会。但是即便是临床上最常用的肝细胞癌诊断标志物，甲胎蛋白，依然存在着检测准确率低，特异性差等问题。这主要是因为有许多肝癌病人属于甲胎蛋白表达阴性的患者，同时在许多其他疾病，比如肝炎，非精原细胞癌等患者体内甲胎蛋白也会升高。

已有一些报道指出甲胎蛋白上特定的核心岩藻糖翻译后修饰与肝癌关联度更高，由此基于特定蛋白上特定糖基化翻译后修饰鉴定的方法在一定程度已然可以实现精准诊断。但是，在区分肝癌患者与健康人时，仅依靠核心岩藻糖表达的差异很难获得足够高的区分度。虽然更近的一些报道提出了甲胎蛋白上末端唾液酸也与肝癌存在关联，但是由于糖免疫原性差，难制备相应抗体以及凝集素亲和力不足等问题，还未能有方法报道一个同时关联核心岩藻糖与唾液酸的方法来实现肝细胞癌精准诊断。 

图1. 基于分子印迹材料的糖型分辨双模态比率型免疫夹心法原理示意图

鉴于此，刘震教授团队在前期分子印迹技术 (Angew. Chem. Int. Ed.2015, 54, 10211-10215; Nat. Protoc.2017, 12, 964-987; Chem. Sci.2019, 10, 1831-1835) 和等离激元免疫分子技术（(Angew. Chem. Int. Ed.2016, 55, 13215–13218; Nat. Protoc.2021, 16, 3522–3546）的基础上发展出一种糖型分辨双模态比率免疫夹心法。该方法通过分子印迹材料等肝癌标志物糖蛋白甲胎蛋白的识别，特别是一个能“以一抵十”的糖链印迹材料对含有唾液酸修饰和核心岩藻糖修饰的糖基化异构体的精准识别，利用表面增强拉曼散射和激光辅助电离质谱两种模态下产生的比率信号来实现对肝癌的精准诊断（原理见图1）。

该研究成果近期在线发表在Angew. Chem. Int. Ed.杂志上，刘震教授为本文的通讯作者，博士研究生李鹏飞和庞纪磊为文章的共同作者。该研究得到了国家科技部重点研发项目、国家自然科学基金重大科研仪器项目和重点项目以及南京大学卓越计划等的经费资助。

论文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202113528