南科大科研团队在研发口服有效的新型RdRp抑制剂药物方面进行了探索，已经设计并合成了一系列核苷类似物。目前，新化合物“SHEN26”作为治疗COVID-19候选化合物正在进行临床前研究。新化合物“SHEN26”结构简单，合成容易，Ames试验未发现致突变毒性，溶解度良好，价格低，可口服，目前已申请专利。

根据瑞德西韦和GS-441524的结构，我们团队新设计合成的一批改良型化合物中，已发现候选化合物“SHEN26”。该化合物合成简单，成本可大幅降低，且生物利用度已达到98%以上（可口服），当下正在紧张的进行临床前灵长类动物实验。该项目已经进入深圳市赛马项目，得到了深圳市科创委和广东省科技部的资金支持，并已经寻求到了国际化的具有临床经验的合作伙伴和资本。一旦获批该药将成为新一代针对治疗新冠的口服药。

1.实力强劲，我们团队从事研究绿色高效不对称氢化技术在医药合成中的应用。在对新冠肺炎药物研发之前，对其他疾病的药物研发由来已久，因此具备了丰富的经验和技术实力。

1.1西他列汀是默克公司开发的一类称为二肽酶IV抑制剂的新型降血糖药物，我们团队将自己课题组开发的高效不对称氢化反应成功应用于西他列汀中间体的工业化合成中，取得了优异的结果(底物/催化剂比=1万,ee值99%)，关键中间体已经在创建的Chiral Quest(凯瑞斯德有限公司）实现了年产百吨级的工业化合成，目前占据了全世界规范注册市场仿药70%左右的份额。

1.2度洛西汀（商品名：欣百达）是礼来公司开发的特效抗抑郁症药物，我们团队开发的新型合成路线采用2-乙酰噻吩为原料，经Mannich反应和不对称氢化反应，最后与氟萘缩合得到度洛西汀，合成仅需要3步。该路线采用我们研究团队开发的高效不对称氢化催化作为关键步骤，不需脱甲基，目前已经在凯瑞斯德实现年产大于80吨的工业化合成，成为高效高选择性还原化学在中国医药生产中的生动实例。度洛西汀的新型合成路线与传统路线相比，总成本降低74%，排污成本降低82%，目前已经在江西工厂投产。关键中间体目前占世界仿制药80%左右的份额。

1.3雷米普利由德国Hoechst公司开发，产率只有40%，每生产40吨产生60吨废料，污染严重，浪费严重。我们团队开发的雷米普利的新型合成方法采用Vilsmeier-Haack反应制备关键的醛中间体，采用Erlenmeyer 反应生产用于氢化的中间体，仅需11克催化剂即可生产400千克产品(底物/催化剂比=8万)，实际达到16万，考虑到综合操作等因素，生产过程中反而采取了8万的底物/催化剂比，即使如此其总成本仍降低了45%。雷米普利原料药是我们创立的Chiral Quest(凯瑞斯德有限公司）的合作工厂生产的，年产已经超过10吨。

1.4除了以上的三种药物，运用新型合成方法改进的药物还有：艾沙度林、多替拉韦、利美戈潘、阿瑞吡坦和罗拉吡坦、沙库必曲、依折麦布、孟鲁司特、西那卡塞、尼古丁、苯福林、立他司特、多佐胺、前列腺素类药物等等。

2.我们团队实力以及科研成就解析

我自2015年全职回国已经有7年了，曾担任南方科技大学化学系创系系主任，现任理学院副院长、南科大坪山生物医药研究院院长。这几年我的科研团队在南科大做的工作还是比较突出的，自然指数发表文章95篇，在美国的时候，拿到了美国化学会的Cope Scholar奖，也有以我名字命名的人名反应——张烯炔环异构化反应（Zhang enyne cycloisomerization）。大家知道自然指数(Nature Index)是一个衡量科研单位学术水平的重要指标之一，对于科研单位的学术水平有时候需要客观数据说话，数据不一定全面，但有一定参考价值。包括了82种杂志，大家可以看到南科大这几年自然指数的排名在快速增长，从2015年到2022年间国际排名从第492名增长到第41名，国内排名从63名增长到11名，这其中有我的科研团队很大的贡献。

最近几年(2018-2020年)，我的团队自然指数文章占南科大的8%左右，在全校排名是名列前茅的。特别是在研究领域不对称氢化领域的Scifinder Frequency的研究成果，在2015年文章和专利数的总数234篇，当时诺奖获得者Noyori是137篇，经过几年的发展，我们现在已经达424篇，在全球排在第一位。在烯烃复分解领域，Sci Finder排名第一位的是我师兄Grubbs，发表了539篇文章和专利，Grubbs和Noyori获得了诺贝尔化学奖，工作做得早和多，我们是站在他们的肩膀上进一步开展原始创新科学研究（从0到1）。关于产业化方面的经历，我创建过两家公司，第一家公司Chiral Quest(凯瑞斯德有限公司），公司做的西他列汀和度洛西汀这两种药，在全世界份额占了70%以上，能够治疗糖尿病等，目前上亿人在用这个药。第二家公司是南科大第一批孔雀团队——Catalys(凯特立斯（深圳）科技有限公司)，同时得到深圳市龙岗区的支持，已经做了十几个重大药物的重大突破。我们仿制药竞争的关键是通过手性控制、采用新的工艺，把部分原料药中间体的成本降低40%-70%。

在研的1200种新药中，820种是手性药，占研发药物总数的70%，不对称氢化是做手性药物最有效的方法，70%以上的手性分子的工业化过程是用不对称氢化达到的，所以我对不对称氢化技术情有独钟，这是一个卡脖子的关键技术，我们希望的是做重要且实用的化学反应我的科研团队，的主要科学研究宗旨是根据国家需求、搞原始创新，做最实用的和最有基础应用价值的研究，是做能出顶天立地的工作。我们的关键科学问题是发展配体，如何提高化学反应的效率和选择性是关键要很好的活性，很好的选择性，很好的稳定性，如何达到这样一个高度的平衡？能够做到把一个超高效的催化剂用到药物合成中，是我们关心的问题。

我们来简单的介绍一下重大的发现和科学运用，我们是世界上第一个提出来原始创新三齿配体对酮的还原的，经过30年的努力，现在已经达到了99.9%的ee值，百万转化数，我们的原始创新工作和后续工作超过了20年的专注与努力，这个配体和Ir结合的催化剂，有6个d电子，是半填充的、很稳定的，上面有三个负氢，是高活性的，并且是18电子配位饱和的，所以正因为这样的原因，我们才能达到这个3S（Speed,Selectivity,Stability）的标准，百万转化数的催化剂，99%以上的ee值，这个催化剂的合成也是非常简洁的、可调的，我们早就实现了公斤级的生产，有了这个之后，就可以把各种酮还原，系统的解决问题，达到百万转化数，99%以上的ee值，多个手性中心都可以构建，有了这个工具之后，可以做很多实用的东西。

比如说我跟陈根强副教授在《Nature Chemistry》杂志上发表的文章，是用我们的人名反应，加上高效的不对称氢化，把17步的合成变成6步合成，因此也在基金委的网站上面作为重点工作来点评，这是二十年在全合成领域中国作者在nature chemistry杂志上仅发表2篇文章，我们就占其中一篇。我们团队也特别注意新概念的建立，希望把有机催化和金属催化结合在一起，用有机催化来控制他的选择性，金属催化达到他的反应性，我们的双膦-硫脲这种催化剂有非常好的特点，是一个对不对称氢化最广谱的配体，并且得到了国际上的一些好评，用离子相互作用也可以做成一些，用非共价键来导向的不对称氢化，这些工作在《Accounts》上面作了总结发表了一篇Review，为不对称氢化开拓了新的方向。

我们也特别注意发展一些新型的配体，比如说含氧的手性杂环螺环结构，是非常独特的一个新的结构和催化剂，有了这个催化剂之后，开拓了沙库必曲的新合成路线，目前中国高血压的病人有3亿多人，用沙库必曲，缬沙坦来治疗的话，这是诺华的重大战略的药，全球广泛关注，用我们的新型催化剂，达到非常好的效果，现在已经能够实现3批次40公斤放大，将来很快就能做上吨、几十吨甚至千吨级的合成。

最后来总结一下，我们大力发展有自主产权、高质量、低污染、低成本的安全可控的创新合成工艺，我们的奋斗目标是以最快的速度，最简单的工艺路线，最环保的化学，最安全的流程，最低的价格，最短的路线，实现可以大规模工业化应用的产品，我们的合作单位有许多上市药企合作。

3.备注：专家成就解析

张绪穆教授的主要科学贡献体现在以下几个方面：

（1）基于二茂铁骨架的超高效手性三齿配体的开发与应用：上个世纪90年代，张绪穆教授在国际上率先将手性三齿配体应用于简单酮不对称（转移）氢化。1998年，首次发展的三齿配体ambox在不对称转移氢化、不对称转移氢化中表现出优异的对映选择性控制。从2016年开始，以廉价的Ugi胺为手性原料，陆续发展了f-amphox、f-amphol、f-ampha、f-amphamide等一系列容易合成、结构可调的二茂铁骨架手性三齿配体，在羰基化合物的不对称氢化中表现超高的催化效率(TON:1,000,000)和对映选择性(>99% ee)，含膦大位阻二茂铁骨架的引入不仅提高了配体的活性和选择性，也使得配体更加稳定和更加容易修饰。

（2）刚性、富电子手性双膦配体的开发与应用：张绪穆教授在手性配体的合成和应用方面做出了许多开创性的工作，发展了系列刚性、富电子的三烷基双膦配体，如TangPhos、DuanPhos、Binapine等应用于铑金属的不对称氢化。该类富电子膦配体能够加速一价铑对氢气的氧化加成，提高反应性。同时，强的反位效应可以减少产物抑制，提高转化数。由于配体的刚性，能给出很好的立体选择性。以上几种特性，使得该类配体成为铑金属不对称氢化中的超实用配体，广泛应用于凯瑞斯德生化（苏州）有限公司工业化生产，其中多个配体的金属络合物已经成为商业可得的高效金属催化剂，可以从试剂公司Strem或Aldrich购买得到 (Acc. Chem. Res. 2007, 40, 1278；Chin. J. Chem. 2021, 39, 954)。

（3）基于“氢键相互作用”策略，发展了双功能有机-金属催化手性双膦-(硫)脲配体：在过去的几十年里，金属催化和有机催化取得了巨大的成功，这两个领域分别获得2001年和2021年诺贝尔化学奖，但仍存在很多仅使用有机催化或金属催化难以实现的反应。将有机催化和金属催化联合起来解决单一催化剂面临的难题是热门研究领域之一。有机与金属双催化模式间往往存在催化剂、底物、中间体等不兼容问题。因而，非常有必要发展新的不对称催化策略，将有机催化和金属催化结合到同一分子中，发展双功能的新型有机-金属催化剂，一方面运用有机催化单元对底物进行活化和手性诱导，另一方面通过金属催化单元对底物进行多重活化，高效地实现一些仅用有机催化或金属催化难以催化的反应，为实现挑战性的新反应提供了有力途径。基于此，运用“氢键相互作用”策略发展有机-金属双功能新型双膦-硫脲配体ZhaoPhos，该配体中含有金属催化中手性双膦配体骨架和有机催化中的硫脲骨架，是目前应用范围最广泛的催化体系之一。其拥有多个优点：合成原料便宜易得、双功能活化作用、结构易于修饰、对空气稳定、能大规模合成。