海星是一类行动缓慢的低等海洋动物，生活在从浅海到深海的广袤海域。在漫长的进化过程中，海星产生出独特的次级代谢产物，用以对抗捕食者和微生物的威胁。这些次级代谢产物主要是结构多样的甾体皂甙，它们表现出许多的生理活性，如抗菌、抗炎、抗肿瘤等。迄今为止，已经有超过500个海星皂甙分子被分离鉴定出来，其中绝大部分可以归于海星皂甙和多羟基海星皂甙两大类。环状海星皂甙是第三类海星皂甙，目前仅有9个成员被鉴定出来，自1981年首次被确定结构以来尚无全合成报道。2015年，Kicha等人对环状海星皂甙重新进行了分离鉴定和活性研究，发现Luzonicoside A在0.01-0.1 μM的浓度水平，对小鼠巨噬细胞展现出很强的刺激溶酶体活性、提高细胞内ROS水平和上调NO合成的作用。

　　环状海星皂甙具有独特的16元大环结构。该大环结构由刚性的甾体骨架和拥挤的三糖链通过糖苷键和醚键构成。这在化学合成上没有先例可循，是全合成的关键难点。同时，受角甲基1,3-直立相互作用影响，甾环上C6β-OH的醚化反应十分困难，对糖单元C6位亲电试剂来说，挑战更加严峻。此外，甾体骨架C6位连接三糖链的烯丙醚结构对酸不稳定，容易消除生成共轭二烯类副产物，这要求糖苷化方法的选择必须慎重。因此，环状海星皂甙的合成不仅能有效推动相关的生物活性研究，对其它环状糖缀合物的研究也意义重大。

　　生命有机化学国家重点实验室俞飚课题组对环状海星皂甙的全合成进行了长达十余年的持续研究。他们先后探索了多种合成策略，包括甾环C6β-OH的直接烷基化和大环前体的亲电环化等，皆无功而返。最近，他们提出了一种创新性的合成思路，成功实现环状海星皂甙全合成。合成亮点包括：1）通过温和高效的一价金催化糖苷化反应构建了极具挑战的张力大环结构；2）采用从头（de novo）合成，现场构建了醚键连接的糖单元；3）将烯基糖作为吡喃糖前体，已增加环化反应中受体活性。由于合成路线中采用了从头合成和半合成糖基单元，该路线可以用于发散性合成不同糖基的同系物。该报道中，三种含量较高的环状海星皂甙，即Luzonicoside A、D和Sepositoside A被成功合成。

　　近日，相关成果以“Total Synthesis of Starfish Cyclic Steroid Glycosides”为题在线发表于Angew. Chem. Int. Ed. (https://doi.org/10.1002/anie.202203239)。论文第一作者为朱大鹏副研究员。他2016年博士毕业于中科院上海有机化学研究所俞飚课题组。这一工作得到了科技部、国家自然科学基金委、中科院、上海市科委和青岛海洋科学与技术试点国家实验室的资助。

　　至此，俞飚课题组已完成了目前已知的主要结构类型海洋动物来源皂甙的化学合成，包括海星型皂甙、多羟基海星皂甙、环状海星皂甙、和海参型皂甙的首次合成。完成的代表性分子包括：海星型皂甙Goniopectenoside B（肖国志等，Chem. Eur. J. 2013, 19, 7708）和Astrosterioside A （代元伟等，Chem. Commun. 2015, 51, 13826）；多羟基海星皂甙Linkoside A和B（朱大鹏等，J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 15098）；环状海星皂甙（朱大鹏等，Angew. Chem. Int. Ed. 2022, https://doi.org/10.1002/anie.202203239）；海参型皂甙Echinoside A（陈小平等，Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 7648）和Pervicoside B和C（邵笑飞等，J. Org. Chem. 2020, 85, 12080）。

图 首次全合成结构奇特环状海星皂甙

图 俞飚课题组此前完成合成的代表性海洋皂甙