冯小明院士的主要研究领域是：新型手性催化剂的设计合成、不对称催化反应、手性药物和生理活性化合物的高效高选择性合成。冯小明院士团队以廉价易得的氨基酸为原料，设计合成了多种新型手性配体和催化剂，其中手性双氮氧化合物被称为“冯氏配体”，已实现商业化，面向全世界销售。利用“冯氏配体”的第一例不对称催化α-取代重氮酯与醛的反应，被业内冠名为Roskamp-Feng反应，为一些重要生理活性手性化合物的合成提供了有效方法。

吴云东院士的主要研究领域是：理论与计算有机化学的研究 ，他们团队主要通过理论方法去探究过渡金属不对称催化机理及其立体化学。

2021年，冯小明院士团队和吴云东院士团队强强联手，基于手性双氮氧化合物即 “冯氏配体”的催化体系，实现了一系列重要的不对称反应，并进行了机理研究，连续在JACS上发表了四篇高水平学术论文。2022年，两位院士再次合作，在Angew上报道了“冯氏配体”催化的硫酮的不对称催化（2+1）环加成合成四取代硫杂环丙烷。下面，我们按照时间顺序对这五篇精彩文章予以解读赏析。下载化学加APP，阅读更有效率。

JACS：酮与α-烷基α-重氮酯的催化不对称同系化

图1. 利用L₂-RaPr₃/钪催化体系实现酮与重氮化合物的同系化（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

酮与重氮化合物的同系化是合成单碳扩链无环酮或扩环环酮的有效策略。然而，由于较低的反应性和复杂的选择性，无环酮与α-重氮酯的不对称同系化仍然是一个挑战。作者报道了苯乙酮和相关衍生物与α-烷基α-重氮酯的对映选择性催化同系化，该反应使用手性钪(III)-N,N'-双氧化物作为路易斯酸催化剂。为通过酮的高选择性烷基迁移合成具有全碳季碳中心的光学活性β-酮酯提供了高化学、区域和对映选择性途径，ee值高达98%。此外，环酮的扩环是在稍微改变的条件下完成的，得到了一系列对映体富集的环状β-酮酯，ee值高达97%。作者还进行了密度泛函理论计算以阐明反应途径和可能的模型，这些模型可以解释观察到的区域选择性和对映选择性（图1）。

JACS：高自旋钴(II)配合物催化的脂肪族仲胺的对映选择性形式插烯N-H插入

图2. 利用L₃-TqtBu/钴(II)配合物催化剂实现高选择性插烯N-H插入（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

乙烯基卡宾插入胺的氮-氢(N-H)键能直接获得α,β-不饱和γ-氨基酸衍生物，在控制区域选择性和对映选择性方面极具挑战。作者报道了使用高自旋手性 N,N'-双氧化物/钴(II)配合物催化剂，实现了具有乙烯基取代的α-重氮吡唑酰胺的脂肪族或芳香族仲胺的高度γ-选择性和对映选择性的N-H键插入，产率高达92%，ee值高达99%。该方法提供了多种有价值的光学活性Z-型和E-型乙烯基γ-氨基酰胺。计算化学实验揭示了从四重钴(II)配合物到双重钴(II)-卡宾物种的自旋态变化，用于方便的Z-选择性和对映选择性亲核加成（图2）。

JACS：α,β-不饱和羰基化合物的铁催化对映选择性自由基碳叠氮化和二叠氮化

图3. 利用L₃-Pi¹Ad/铁催化剂实现高选择性碳叠氮化和二叠氮化（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

烯烃的叠氮化是合成有机叠氮化物的有效方法，有机叠氮化物是有机合成中的重要结构单元。由于自由基固有的不稳定性和独特的结构，对映选择性自由基叠氮化作为一种安装C-N₃键的有用策略仍然具有挑战性。作者报道了由手性N,N'-双氧化物/Fe(OTf)₂配合物催化的α,β-不饱和酮和酰胺的高效对映选择性自由基碳叠氮化和二叠氮化。一系列取代的烯烃被转化为相应的α-叠氮羰基衍生物，具有良好的对映选择性，有利于制备手性α-氨基酮、连氨基醇和连二胺, 产率高达84%，er值高达98:2。对照实验和机理研究证明了反应过程中的自由基途径。DFT计算表明叠氮基通过分子内五元过渡态与Fe-N₃物种的内部氮转移到自由基中间体（图3）。

JACS：通过甲硅烷基乙烯酮亚胺与1-丙烯酰基吡唑的Michael反应，对映选择性合成含季碳中心的腈

图4. 利用L-Prm^tBu₂/钴催化剂合成含季碳中心的腈（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

季碳中心的对映选择性构建是不对称催化研究中的一个显著挑战。当手性催化剂不能通过键相互作用区分底物的面选择性时，这是非常困难的。作者使用手性 N,N'-双氧化物-Co(II)配合物实现了甲硅烷基乙烯酮亚胺与1-丙烯酰基吡唑的对映选择性Michael反应（图4）。该方案对于构建含腈、芳基和二烷基的碳中心非常有效，并已成功应用于药物和天然产物的多样性合成（图5）。未结合的甲硅烷基乙烯酮亚胺和 1-丙烯酰基吡唑键合的催化剂之间的空间分散相互作用在促进该过程的反应性和对映选择性方面起着关键作用。

图5. 反应产物用于手性药物及天然产物的合成（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

Angew：硫酮的不对称催化（2+1）环加成合成四取代硫杂环丙烷

图6. 利用L₃-PrMe₃/钴催化体系合成四取代硫杂环丙烷

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

近期，作者报道了首例硫酮与α-重氮吡唑酰胺的对映选择性(2+1)环加成直接合成四取代硫杂丙环。在手性N,N'-双氧化物/钴(II)配合物(2-5 mol%)存在下，具有出色的效率（在15分钟内产率高达99%）和高立体选择性（高达>19: 1 dr和97 % ee)。还进行了通过脱硫对硫杂丙环的加工以提供四取代烯烃（图6）。密度泛函理论计算表明，该反应从双重态钴(II)类卡宾开始，随后是四重态钴(II)结合的硫代羰基叶立德途径。这项工作为选择性构建难以获得的四取代硫杂丙环和烯烃提供了途径。

作者进行对照实验以深入了解环加成。α-重氮吡唑酰胺A1与二苯甲酮E1和1,1-二苯基乙烯E2的反应分别在有或没有Co(OTf)₂/L₃-PrMe₃复合物的情况下进行。结果表明，在两种情况下都没有检测到所需的产物F1和F2，同时回收了E1和E2，这表明了硫酮的独特性质。此外，其他重氮底物，如α-重氮酯A1'和α-重氮吡咯酰胺A2'，被用于与催化体系中的硫酮B1反应。F3和F4在反应时间、产率和对映选择性(<3% ee)方面的较差结果证明了吡唑酰胺单元在该转化中的必要性。

还通过硫杂环丙烷C1或C33的脱硫，即Barton-Kellogg烯化，在不同条件下以良好的产率得到了四取代烯烃D1-D4。这些结果表明，硫杂丙环的三元环的高张力更有可能通过脱硫释放，而不是取代反应、开环或扩环。值得注意的是，当使用具有高非对映选择性的硫杂环丙烷C33时，以高E/Z选择性获得四取代烯烃D3和D4（图7）。

图7. 控制实验及硫杂三元环的转化（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了获得更多关于环加成对映选择性起源的信息，作者进行了DFT计算。图8显示了A1与B1通过CoΙΙ/L₃-PrMe₃反应的自由能面。首先，重氮结合的CoII中间体Int1被认为是后续研究的活性物种。研究了N₂释放可能通过双重态或四重态过渡态发生的两种途径。结果表明，四重态途径比双重态途径更有利，产生自旋交叉产物Co(II)卡宾物种Int2D。然后，中间体Int2D被硫酮的硫原子亲核进攻，得到Co(II)结合的硫代羰基叶立德 Int3Q，它比游离的硫代羰基叶立德更稳定。由于配体L₃-PrMe₃的氨基酸骨架的空间位阻，硫代羰基叶立德的闭环步骤在不太拥挤的过渡态（TS2-S，ΔΔG = 3.3 kcalmol^-1）下进行，从而得到硫杂环丙烷(S)-C1，具有高对映选择性。

图8. DFT计算研究（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：冯小明院士团队通过使用高度可调的手性N,N'-双氧化物/过渡金属催化剂，成功地开发了多种不对称反应。这些反应都具有广泛的底物范围、高产率、良好的立体选择性。吴云东院士团队通过DFT计算对于理解反应机理和对映选择性的起源提供了重要支持。值得一提的是，这种手性双氮氧的“冯氏配体”不仅商业可得，而且能够广泛用于多种不对称有机反应，对于不对称有机合成和药物合成都具有重要意义。

友情提示：在化学加网或化学加APP上可以搜索到“冯氏配体”相关信息，以其中的“冯氏配体”PBnPPi为例，输入CAS：1085279-20-4即可查到相关信息。

参考文献：

[1] J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 2394-2402.

[2] J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 9648-9656.

[3] J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 11856-11863.

[4] J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 19091-19098.

[5] Angew. Chem. Int. Ed. 2022, DOI: 10.1002/anie.202201151.

[6] 冯小明院士课题组主页：http://www.scu.edu.cn/chem_asl/

[7] 吴云东院士课题组主页：https://web.pkusz.edu.cn/wu/