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南开大学朱守非课题组Angew：铜催化α-甲硅烷基卡宾的不对称B-H键插入反应合成手性烯丙基偕-甲硅烷基硼烷衍生物

来源：化学加原创      2022-05-03
导读：近日，南开大学化学学院朱守非课题组开发了铜(I)/手性双噁唑啉络合物催化以1-甲硅烷基环丙烯为前体的α-甲硅烷基α-乙烯基卡宾的不对称B-H键插入反应，并能以高收率和对映选择性得到一系列手性γ,γ-二取代烯丙基偕-甲硅烷基硼烷衍生物。该方法也适用于各种3,3-二取代甲硅烷基环丙烯，得到的产物均为E-构型产物。这种新型手性γ,γ-二取代烯丙基偕-甲硅烷基硼烷衍生物是一种通用的烯丙基双金属试剂，稳定性高，具有巨大的合成潜力，尤其适用于构建具有相邻手性中心的复杂分子。相关研究成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202203343）。
α-甲硅烷基卡宾是一类稳定性相对较高的功能性卡宾，它的不对称性转移反应可用于制备多样的手性有机硅烷类化合物。与研究较多的α-碳卡宾相比，关于α-甲硅烷基卡宾的不对称性转移反应的报道寥寥无几，可能是因为α-甲硅烷基卡宾的前体来源比较受限且缺乏有效的催化策略（Scheme 1a）。二铑或铜催化以α-甲硅烷基重氮化合物为前体的α-硅基卡宾发生不对称环丙烷化反应，可以有效的合成手性硅烷基环丙烷类化合物，但未有关于α-甲硅烷基卡宾发生高对映选择性插入反应的相关报道。最近，南开大学化学学院朱守非课题组开发了铜(I)/手性双噁唑啉络合物催化以1-甲硅烷基环丙烯为前体的α-甲硅烷基α-乙烯基卡宾的不对称B-H键插入反应，并能以高对映选择性得到一系列手性γ,γ-二取代烯丙基偕-甲硅烷基硼烷衍生物（Scheme 1b）。为了实现该策略，作者解决了以下难题：（1）在开环过程中，1-甲硅烷基环丙烯发生区域选择性C1-C3键的断裂，生成α-甲硅烷基-α-乙烯基金属卡宾中间体；（2）当R1和R2取代基不同时，该方法成功控制了C=C键的立体选择性；（3）该方法实现了高对映选择性B-H键插入。值的一提的是，目前仅有两例关于高对映选择性合成手性烯丙基偕-甲硅烷基硼烷的报道，且这些报道合成的均为手性γ-单取代偕-甲硅烷基硼烷衍生物，而手性γ,γ-二取代烯丙基偕-甲硅烷基硼衍生物的合成方法还有待开发。下载化学加APP，阅读更有效率。

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（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者以1-甲硅烷基环丙烯1a和硼烷络合物2a为模板底物，通过对催化剂、溶剂以及温度等条件进行筛选，确定最优反应条件（Table 1）：以7 mol% Cu(MeCN)4PF6和7.7 mol% L9为催化剂，以甲苯为溶剂，在22-25 oC条件下反应12 h，反应能以88%的收率和95%的对映选择性得到手性偕-甲硅烷基硼烷衍生物3aa。
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（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在最优反应条件下，作者考察了反应的底物范围（Scheme 2）。硼烷络合物中Lewis碱的性质对反应结果影响较大。当硼烷络合物中Lewis碱为胺或吡啶等N-配合物时，反应能以中等至良好的收率和优异的对映选择性得到产物3aa-3ac。但对于C-配合物、P-配合物，反应均不能正常进行（3ad-3ae）。若将硼烷络合物换成HBpin，反应也不能发生（3af）。随后，作者对3,3-二取代1-甲硅烷基环丙烯的底物范围进行了考察。对称的3,3-二烷基-1-甲硅烷基环丙烯可以中等至良好的产率和良好至优秀的对映选择性得到产物5aa-5ba。不对称的3,3-二烷基-1-甲硅烷基环丙烯、3-芳基3-烷基-1-甲硅烷基环丙烯、稠环丙烯以及3-烯基取代的环丙烯也能较好的适应反应条件，并能以中等至良好的产率和良好至优秀的对映选择性得到E-构型产物5ca-5ua，反应中还检测到(Z)-α-甲硅烷基α-乙烯基卡宾中间体转化的副产物5’和5’’。其中，5ha的绝对构型通过X-单晶衍射分析确定为S-构型。
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（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了证明反应的应用潜力，作者进行了规模化反应和衍生反应（Scheme 3）。该反应可以扩大至克级规模，能以77%的收率和94%的ee值得到5ha。加热条件下，5ha可被H2O2氧化为α-甲硅烷醇6。同时，5ha中的硼烷部分易于转化为频哪醇硼酸酯，得到产物7。在TfOH存在下，7发生不对称烯丙基去甲硅烷基化反应得到手性烯基硼酸酯8。此外，5ha还可与亚胺反应生成反式2-甲硅烷基高烯丙基胺化产物9，其中，9的绝对构型通过X-单晶衍射分析确定。若5ha与苯甲醛的反应则可生成高烯丙醇10。在BF3·OEt2存在下，10的环氧化产物可进一步发生分子内环化反应生成四氢呋喃衍生物11。10与2-甲氧基乙氧基甲基氯反应生成的缩醛12可进一步发生区域选择性重排反应手性异色满衍生物13。
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（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
氘代实验结果表明硼和氘原子均加成在相同的碳上，这表明反应中生成了卡宾中间体（Scheme 4a）。动力学同位素效应的结果表明氢转移步骤速度很快（Scheme 4b）。作者通过原位红外光谱测量甲苯中不同浓度的各组分的初始反应速率，从而探究反应顺序（Scheme 4c）。速率结果显示催化剂的浓度和1-甲硅烷基环丙烯1a的浓度成正线性相关，这表明Cu(I)介导的环丙烯开环形成金属卡宾的过程可能是速率决定步骤。而5ha的ee值与配体L9的ee值成正非线性相关（Scheme 4d）。该结果表明催化剂中Cu(I)与配体L9不是以1:1的形式络合。
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（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
基于上述结果，作者提出可能的机理（Scheme 5）：首先，甲硅烷基未成键的3d轨道和π键相互诱导，环丙烯以极化形式存在即C1的负电荷多于比C2的负电荷；然后，亲核的铜催化剂进攻极化的环丙烯的C1位，导致C1-C3键发生区域选择性断裂，从而生成E-型或Z-型α-甲硅烷基-α-乙烯基卡宾中间体；随后，E-型卡宾（int II）经历三元环过渡态TS2发生对映选择性B-H键插入反应，生成手性烯丙基偕-甲硅烷基硼烷5。而Z-型卡宾（int III）则以不同的途径发生反应：当R为烷基时，int III发生1,4-氢转移过程生成1-甲硅烷基二烯5'；当R是芳基时，int III发生分子内芳环上亲电进攻后进行1,2-质子转移得到分子内C-H插入产物5''。
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（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
小结：南开大学化学学院朱守非课题组开发了铜(I)/手性双噁唑啉络合物催化以1-甲硅烷基环丙烯为前体的α-甲硅烷基α-乙烯基卡宾的不对称B-H键插入反应，并能以高收率和对映选择性得到一系列手性γ,γ-二取代烯丙基偕-甲硅烷基硼烷衍生物。该方法也适用于各种3,3-二取代甲硅烷基环丙烯，得到的产物均为E-构型产物。该反应可以扩大至克级规模，手性产物可进行多样的衍生化反应。同时，通过机理实验，作者提出了可能的反应机理。


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