从氨对映选择性合成氨基酸的通用方法！

手性伯胺在药物、天然产物和农用化学品中几乎无处不在。然而，它们的传统合成方法通常需要氮取代的起始原料，这需要额外的操作来提供合成上通用的游离胺，从而导致效率降低并产生浪费。而由氨直接催化不对称合成手性伯胺，可以避免多步操作，具有很高的研究价值。氨的对映选择性转化的困难源于其强路易斯碱性，对于许多金属催化反应来说，从氨不对称生成手性胺仍然是一个巨大的挑战。

为了应对这些挑战，南开大学周其林院士团队介绍了一种直接从氨制备手性α-氨基酸的通用方法。通过铜配合物与手性氢键供体的协同作用，卡宾对映选择性插入到氨的N-H键，以优异的产率和高对映选择性构建 C-N 键。利用这种方法，这项研究将多种重氮酯与氨偶联，合成天然和非天然的手性α-氨基酸，这些氨基酸在药物和生物化学研究中有广泛的应用。相关研究成果以“Enantioselective synthesis of amino acids from ammonia”为题发表在Nature Catalysis上。

图一、一种直接从氨中制备手性α-氨基酸的通用方法

机理研究

手性氢键供体的pKa，即提供质子的能力，对于控制与氨反应中叶立德中间体质子转移的对映选择性方面，起到关键作用。值得注意的是，这里使用的配体Tp的变化对反应的收率有很大的影响，但对于对映选择性的影响很小。在合适的温度、溶剂、浓度和酯基基团作用下，该反应可以选择性地提供手性 α-氨基酯。其中关键的一点是，使用过量的氨，对提高产品收率和抑制副产物的形成至关重要。为了更深入地了解N-H插入反应的机理，作者对手性氢键供体和 Tp*Cu 之间的相互作用进行了光谱研究，表明二者之间的络合使氢去屏蔽，形成更强的路易斯酸性。同时，通过密度泛函理论计算探测在质子转移步骤中观察到的对映选择性的源头，计算表明，手性氢键供体中硫脲骨架与叶立德中间体的酯基基团之间的弱氢键（C-H ⋯ O、C-H ⋯ N 和 N-H ⋯ O），是决定对映选择性的关键因素。

图二、机理研究

底物范围及应用

作者还研究了对映选择性卡宾插入氨的 N-H 键的底物范围，多种烷基重氮酯可以与氨反应，产物具有良好的收率 (60-92%) 和优异的对映选择性 (90-98% e.e.) 。药物应用中，药物分子和天然产物的功能化通常需要温和的反应条件和高官能团耐受性，此研究中提供的方法非常符合这一条件，可用于将氨基酸引入药物和天然产物的适当位置。例如，将猪去氧胆酸转化为重氮底物，然后进行对映选择性 N-H 插入反应，得到高非对映选择性的氨基酸衍生物；相同的策略也在另外两种带有羧基的药物：霉酚酸和恶丙嗪上验证成功。

图三、α-重氮酯在对映选择性插入氨N-H键的作用范围

合成应用

为了证明氨 N-H 插入反应的合成实用性，将其应用于合成抗癌药物和许多天然和非天然氨基酸。例如，通过重氮化合物与氨的对映选择性 N-H 插入反应制备了手性药物美法仑（68% yield，93% e.e.），其带有一个 α-氨基酸部分，用于治疗多发性骨髓瘤。此外，使用不同构型的硫脲催化剂可以制备天然和非天然的L-和D-氨基酸，在药物和生物化学研究中有广泛的应用。例如，此研究合成了具有不同官能团的非天然L-氨基酸（L- 32 ‒ L - 40），可通过基因序列扩展，位点特异性整合到活细胞和生物体中的蛋白质中；还合成了可用于合成镜像非洲猪瘟病毒聚合酶 X的D-氨基酸。

图四、 此反应的合成应用

小结：本研究通过铜配合物和手性氨基硫脲的协同催化，解决了对映选择性卡宾插入反应中长期存在的问题，为涉及氨的过渡金属催化的不对称转化提供了通用方法。