曼尼希反应是合成化学中制备手性胺的重要方法之一。该策略的特点是使用烯醇类化合物对亚胺或原位产生的亚胺物种进行亲核加成反应。然而，尽管芳基亚胺化合物在该反应中得到了非常广泛的研究，但乙烯基亚胺仍尚未在该转化中得到应用。同时，乙烯基亚胺的使用在合成手性烯丙基胺结构单元中具有非常大的潜力。造成这种现象的主要原因是由于乙烯基亚胺在进行加成过程时存在Mannich反应和Michael加成反应的竞争。使用联烯酰胺在Brønsted酸条件下作为乙烯基亚胺等价物进行偶联反应以合成Mannich类产物吸引了部分化学家的研究兴趣，并实现了其较高的立体选择性控制。然而，目前为止，从同一底物出发同时获得顺式和反式产物的非对映异构体仍然是难以解决的挑战性课题之一。

图1. 联烯酰胺的对映选择性曼尼希型偶联反应（图片来源：Chem Catal.）

首先，作者使用联烯酰胺1a与亚胺酯2a作为模型底物对Pd/Cu共催化体系进行了条件筛选，并发现当使用1a(0.2 mmol), 2a (0.4 mmol), (S)-L13-Pd(allyl)Cl (4 mol%), (R,Rp)-L1-Cu(CH₃CN)₄PF₆ (5 mol%), 三乙胺 (180 mol%) 在5^oC下以环戊基甲基醚 (CPME) 作为溶剂时为最优的反应条件。同时，作者发现当使用(S,Sp)-L1代替(R,Rp)-L1配体时仍能以>99%的ee值得到另一非对映异构体产物。

图2. 反应条件优化（图片来源：Chem Catal.）

随后，作者选用(S)-L13-Pd(allyl)Cl (4 mol%) 与 (R,Rp)-L1-Cu(CH₃CN)₄PF₆ (5 mol%) 的催化剂组合对该反应进行了底物扩展。亚胺酯的R²为甲基且R¹为乙基、异丙基或内酯时，能以良好至优异的产率获得目标产物，且具有>20:1的非对映选择性和>99%的ee值。当R¹为甲基，R²基团为乙基、丙基或正丁基时反应依然具有优异的立体选择性。同时，R²取代基的官能团耐受性同样广泛，常见官能团如：烯烃、甲硫基、氨基、酯基或苯基均能顺利进行偶联反应。需要指出的是，当亚胺酯的碳链为2或3个碳单位时，产物在酸性处理过程中会进行环化而生成手性内酰胺产物。此外，甘氨酸衍生的醛亚胺酯同样能以高产率和高对映选择性得到目标产物。

图3. 底物范围拓展（图片来源：Chem Catal.）

紧接着，作者选用(S)-L13-Pd(allyl)Cl (4 mol%) 与 (S,Sp)-L1-Cu(CH₃CN)₄PF₆ (5 mol%) 的催化剂组合对该反应进行了非对映选择性发散合成。作者发现，当使用上述催化剂组合时能够成功制备多种具有顺式构型的Mannich类产物，并具有与反式结构相当的产率和对映选择性。同时，作者通过单晶衍射分析明确表征了两种非对映异构体的绝对构型。

图4. 非对映发散性合成（图片来源：Chem Catal.）

为了进一步表明该方法的立体发散性，作者进行了四种不同催化剂组合催化的联烯酰胺和亚胺酯的偶联反应：(S)-L13-Pd/(S,Sp)-L1-Cu，(R)- L13-Pd/(S,Sp)-L1-Cu, (S)-L13-Pd/(R,Rp)-L1-Cu, 和 (R)-L13-Pd/(R,Rp)-L1-Cu。通过这种方式成功获得了相应偶联产物的所有四种立体异构体：(2S,3R)、(2S,3S)、(2R,3R) 和 (2R,3S)，且具有优异的对映选择性（>99% ee）。

图5. 立体发散式合成四种异构体（图片来源：Chem Catal.）

随后，作者对产物3s进行了对甲苯磺酰基保护，并分别进行了烯烃的氢化、烯烃的复分解以及环化反应，以此验证了产物的潜在应用性。

图6. 产物衍生化（图片来源：Chem Catal.）

作者进一步使用产物3i作为底物，并进行多步转化实现了阿片受体激动剂(-)-U-50488的全合成，展示了该方法在全合成以及药物合成中的潜在应用价值。

图7. (-)-U-50488的全合成（图片来源：Chem Catal.）

最后，作者提出的可能的机理为：首先亚胺酯与阳离子LbCu(I)配位，然后与Et₃N发生去质子化反应，并与Et₃NH⁺一起形成叶立德中间体A，随后在 LaPd(0) 的作用下，联烯酰胺与Et₃NH⁺反应生成烯丙基-Pd物种B，两种中间体进一步进行亲电试剂和亲核试剂的交叉偶联反应生成产物3。作者提出，由于亲核试剂A和亲电试剂B分别由Cu和Pd上的手性配体控制，因此能够实现立体发散的C-C键形成。

图8. 提出的反应机理（图片来源：Chem Catalysis）

总结：

南开大学资伟伟团队通过使用Pd/Cu共催化体系成功实现了联烯酰胺与亚胺酯的不对称偶联反应，并以立体发散式制备了全四种异构体的Mannich类产物。这种协同催化策略的开发对于新型立体发散式Mannich型偶联反应开发具有指导作用。

Chem Catalysis简介：

Chem Catalysis是Cell Press细胞出版社旗下新刊，同时也是Cell Press推出的第一本聚焦催化领域全方向的专刊，首期于2021年6月正式发布。Chem Catalysis作为一份月刊，旨在发表关于基础催化和应用催化的创新研究，为化学、化学工程和相关领域的研究人员提供一个传播和推广工作的平台，现任主编为Ilaria Cianchetta博士。

参考资料：https://mp.weixin.qq.com/s/kQRKztwV9mUtsbKBpvczKw