近日，邹滔滔教授课题组与广西师范大学梁宏教授课题组合作，根据ICD与内质网应激的较强联系，发掘了出一个基于三价铱的抗癌金属配合物（1a）具有良好的ICD活性。随后，对该化合物的双氮杂环卡宾配体进行修饰，引入了光亲和标签与叠氮基团，得到了可用于化学蛋白质组学研究的探针分子。课题组进而利用该探针抓取了一系列蛋白质靶标。

图1. 化学蛋白质组学揭示金属铱配合物的靶蛋白BiP

基于其它ICD相关研究的线索，团队成员锁定了ER stress的核心调控蛋白GRP78/BiP作为研究对象，通过一系列实验验证了1a可以通过降低BiP蛋白的稳定性进而抑制其活性。更有趣的是，已知的ICD药物如米托蒽醌、奥沙利铂等均可作用于BiP，预示了抑制该蛋白在激活ICD中的重要作用。最后经过生物信息学分析发现BiP在三分之一以上的肿瘤类型中高表达，具有抗肿瘤靶点潜力。综上，本研究发展了一个新的ICD分子并基于化学蛋白质组学等技术发现了BiP蛋白在ICD中的作用。

图2. 多种ICD激活分子可以抑制BiP活性

该研究成果近日以Article形式发表在J. Am. Chem. Soc. (美国化学会会刊)上，中山大学为第一单位；中山大学药学院博士后熊啸林、广西师范大学副教授黄克斌以及中山大学药学院2019级专业硕士王园为论文的共同第一作者；我院邹滔滔教授与广西师范大学梁宏教授为共同通讯作者。该工作得到国家自然科学基金优秀青年基金项目、国家自然科学基金青年科学基金项目、中国博士后面上项目、广东省手性分子与药物发现重点实验室、广东省珠江人才计划青年拔尖人才、广东省自然科学基金、广州市科技计划等项目支持。

论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c02435

参考资料：https://sps.sysu.edu.cn/article/11832