（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

C-糖苷类化合物在生物化学和药物化学领域中具有重要应用，如具有广谱抗病毒活性的吡唑霉素和针对II型糖尿病的SGLT2抑制剂达格列净（Scheme 1a）。同时，糖苷骨架的修饰是调节相关药物分子活性的有效方法。近年来，芳基糖苷的合成已取得了重大进展。其中，过渡金属催化的交叉偶联反应是合成一系列芳基C-糖苷的常用方法。特别是，过渡金属催化C-H键的直接官能团化反应是合成复杂糖苷的高效策略。2019年，陈弓与何刚团队首次报道了以8-氨基喹啉（AQ）为辅助基团的钯催化ortho-C-H键的糖基化反应。2020年，梁永民、陈弓等课题组分别开发了一种Pd/NBE催化体系，从而实现了碘苯的ortho-C-H键的糖基化反应。此外，也有文献报道了其他关于钯或铱催化ortho-C-H键糖基化反应的例子（Scheme 1b）。尽管ortho-C-H键的糖基化反已取得一定地进展，但meta-C_Ar-H键的糖基化反应仍有待进一步的探索。

芳烃位点选择性C-H键的官能团化反应一直是一个具有挑战性的课题，而传统方法几乎完全取决于取代基的电子效应，从而导致底物范围有限。最近，过渡金属催化芳烃meta-C-H键的官能团化反应是一种新型的策略。2012年，余金权课题组首次报道了使用基于氰基的导向基团实现了meta-C_Ar-H键的官能团化反应。随后，导向基团的范围扩展到8-硝基喹啉、联苯嘧啶、羧酸衍生物等。同时，Pd/NBE催化体系也是合成间位取代芳烃的有效方法。2000年，Lautens课题组首次使用膦配体来解决体系的兼容性问题。最近，通过将非共价相互作用和过渡金属催化相结合，也实现了芳烃间位官能团化反应。Hartwig课题组开发了一种基于空间控制的策略，用于meta-C-H键的官能团化反应。此外，Frost、Ackermann等课题组通过使用廉价金属钌催化剂经σ-键活化策略，从而实现了一系列芳烃meta-C-H键的官能团化反应。在此，兰州大学梁永民与刘雪原课题组报道了首例钌催化高度立体和位点选择性ortho-和meta-C_Ar-H键的糖基化反应，合成了一系列C-芳基吡喃糖苷和呋喃糖苷衍生物。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以2-苯基吡啶1a与糖基氯供体2a作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table S1）。当以[RuCl₂(p-cymene)]₂作为催化剂，Na₂CO₃作为碱，AgOAc与NaHCO₃作为添加剂，在甲苯溶剂中反应，能以72%的收率获得邻位糖基化产物3a（Conditions A）。当以[RuCl₂(p-cymene)]₂作为催化剂，Cs₂CO₃作为碱，AgOAc与Na₂CO₃作为添加剂，在1,4-二氧六环溶剂中反应，能以52%的收率获得间位糖基化产物4a（Conditions B）。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 2）。首先，在Conditions A条件下，具有不同电性取代的苯基吡啶底物，均可顺利反应，获得相应的邻位糖基化产物3a-3j，收率为38-86%。苯基吡唑衍生物，也是合适的底物，获得相应的邻位糖基化产物3k-3l，收率为51-73%。各种吡啶取代的杂环和芳香环，均与体系兼容，获得相应的邻位糖基化产物3m-3p，收率为21-67%。其次，具有不同保护基的甘露糖苷氯，均可与2-苯基吡啶顺利发生反应，获得相应的邻位糖基化产物3q-3t，收率为41-52%。具有不同取代基的α-鼠李糖基氯和α-呋喃核糖基氯，也是合适的底物，获得相应的邻位糖基化产物3u-3w，收率为40-50%。此外，在Conditions B条件下，具有不同电性取代的苯基吡啶底物，均可顺利反应，获得相应的间位糖基化产物4a-4f，收率为25-64%。同时，N-取代的6-苯基嘌呤，也与体系兼容，获得27%收率的间位糖基化产物4h。当使用苯基嘧啶作为底物时，可同时获得单取代间位糖基化产物4i（28%收率）和双取代间位糖基化产物4j（44%收率）。其次，具有不同保护基的α-甘露糖基氯、α-葡萄糖基氯、α-鼠李糖基氯和α-呋喃核糖基氯，均可与2-苯基吡啶顺利发生反应，获得相应的间位糖基化产物4k-4s，收率为29-54%。值得注意的是，上述所有过程均具有出色的立体选择性，即α/β> 20:1或β/α > 20:1。

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紧接着，作者发现，3a可在二巯基乙烷和三氟化硼乙醚条件下进行脱保护，可获得含有多个游离羟基的糖苷5，收率为63%（Scheme 3）。

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为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的实验研究（Scheme 4）。首先，[D₅]-1a和2a在Conditions A或B条件下反应时，产物[D_n]-3a和[D_n]-4a的邻位存在明显的D/H置换，从而表明ortho-C-H环钌化（cycloruthenization）步骤的可行性和可逆性（Scheme 4a）。其次，1a和[D₅]-1a的分子间动力学实验表明，ortho-C-H键的断裂在ortho-或meta-C_Ar-H键的糖苷化反应中与动力学上不相关（Scheme 4b）。

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此外，当使用氯代环戊烷6作为底物（代替氯糖），在Conditions A或B下进行反应时，未能生成目标产物，从而表明C-H键的糖基化和烷基化反应是不同的（Scheme 5a）。同时，1a、2a与7在Conditions A条件下反应，可获得60％收率的邻位糖基化产物3a以及少量的闭环产物8。基于上述的研究以及相关文献的查阅，ortho-C_Ar-H键的糖基化反应涉及C-H键的环钌化、氧化加成和还原消除的过程。1a、2a与7在Conditions B条件下反应，可获得38％收率的间位糖基化产物4a以及28%收率的闭环产物8，从而表明自由基和碳正离子都可能参与该反应（Scheme 5b）。然而，通过DFT计算表明，meta-C_Ar-H键糖基化反应通过σ-活化策略进行，涉及自由基的过程（Scheme 5c）。

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最后，作者通过DFT计算，进一步验证了meta-C_Ar-H键糖基化反应的机理以及立体选择性的起源（Scheme 6）。

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总结：兰州大学梁永民与刘雪原课题组报道了一种钌催化高度立体选择性ortho-和meta-C_Ar-H键的糖基化反应，合成了一系列C-芳基吡喃糖苷和呋喃糖苷衍生物。同时，该策略底物范围广泛，各种N-杂环导向基团均与体系兼容。机理研究表明，ortho-C_Ar-H键的糖基化可能涉及关键的氧化加成/还原消除过程，meta-C_Ar-H键的糖基化反应是通过σ-活化策略进行。此外，DFT计算表明，空间位阻导致meta-C_Ar-H键糖基化具有高立体选择性。

参考资料：https://mp.weixin.qq.com/s/h4MWJT_xYZoQOqUK37rIRA