（图片来源： Nat. Commun.）

联烯结构单元广泛存在于天然产物、生物活性分子和功能材料中。目前，化学家们已报道了多种合成联烯化合物的方法，如2-卤代-1,3-丁二烯或联烯基酯的联烯基取代反应、1,3-烯炔的1,4-双官能团化反应、末端炔烃的联烯基化反应以及涉及炔丙基底物的偶联反应等。其中，在炔丙基底物的偶联反应中，过渡金属催化的炔丙基醇衍生物与有机金属试剂的偶联反应涉及双电子的氧化加成-转金属化-还原消除的过程（Fig. 1a）。然而，由于固有的双电子机理，导致反应的适用范围与选择性较低。并且，联烯腈是有机合成中有价值的前体化合物，而经典的通过对炔丙醇底物氰化反应合成该类化合物的方法中需要使用当量的CuCN，炔丙醇，高达1.5当量的剧毒KCN，以及2.5当量的HBr。麻生明院士团队设想，是否可通过涉及单电子过程的炔丙基衍生物的偶联反应直接合成联烯腈化合物（Fig. 1b）。该策略存在如下可能的挑战，（1）可能形成炔烃产物的区域选择性问题；（2）自由基反应性与过渡金属配合物活性的匹配问题；（3）过渡金属催化剂的再生循环问题。在此，上海有机所麻生明院士团队报道了一种新型的光催化剂/铜催化剂双重催化炔丙基草酸酯与TMSCN的氰化反应，从而合成了一系列多取代联烯腈衍生物（Fig. 1c）。

（图片来源： Nat. Commun.）

首先，作者以炔丙基草酸酯1a作为模型底物，进行了相关氰化反应条件的筛选（Table 1）。发现当以CuBr作为金属催化剂，fac-Ir(ppy)₃作为光催化剂，L5作为配体，TMSCN作为氰源，在乙腈中于蓝色LED照射下反应，能以94%的收率获得产物2a。

（图片来源： Nat. Commun.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Fig. 2）。首先，环状（2a，2b，2c，2d）和非环状（2i，2j，2m）底物，都可以实现良好的收率。而即便对于大位阻的含有金刚烷基取代的底物1l，只需要将CuBr和L5的用量稍加提高，便可顺利的以91%收率得到产物2l。值得注意的是，一些活性的官能团（如卤素、酯基、炔基、烯基等），均与体系兼容。有意思的是，在标准条件下，含有酮羰基的炔丙基草酸酯1h可转化为具有烯醇硅基醚单元的产物2h，收率为65%。对于含有噻吩基取代的1t，同样适用，可以以90%收率得到产物2t。此外，该策略还成功用于了对一些具有生物活性的分子的后期修饰中，如L-脯氨酸衍生物（2u）、己酮可可碱衍生物（2v）、Boc-保护的托品酮（2w和2w'）、覆盆子酮葡萄糖苷衍生物（2x）、美雌醇（2y）等。该反应也可以顺利的在克级规模上实现，如2q和2y。即使对于末端二级炔丙基草酸酯1z和1A，也可获得良好收率的相应1,3-二取代联烯产物2z和2A，具有出色的化学选择性。4-苯基联烯腈产物2J也可通过该策略获得。此外，该策略的底物范围可进一步扩展到非末端炔丙基草酸酯，如1B、1C和1K。然而，当底物中的R³为-Ph和 -CO₂Me时，反应单一得到了二腈类化合物4a和4b，这可能是由于TMSCN与原位形成的联烯腈中间体2D和2E的共轭加成导致。

（图片来源： Nat. Commun.）

紧接着，作者发现，当使用MgCl₂或MgBr₂•6H₂O代替TMSCN作为亲核试剂时，反应也可以顺利地得到相应的氯代联烯12l、12s或溴代联烯13l、13q，收率为64-73%。然而，当使用TMSBr或TMSCl时，反应的效果较差（Fig. 3）。

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随后，作者对反应的实用性进行了研究（Fig. 4）。首先，Cu(I)-催化2a与呋喃的[4+2]环加成反应，可以分别以55%和14%的收率得到氧杂桥环化合物endo-5以及exo-5。4-甲基苯硫醇与2a的共轭加成，可以以优异的收率得到硫代四取代烯烃6。其次，在K₂CO₃和n-Bu₄NBr存在下，用D₂O对2m的α-H进行直接氘代可以方便的得到氘代联烯产物d-2m，收率为96%，氘代率为96%。2l中的腈基可在碱性条件下进行水解，以64%收率的联烯基酰胺化合物7。此外，2q中的乙炔基可与抗HIV药物AZT（齐多夫定）进行铜催化的点击反应，而联烯腈单元保持完整，为进一步衍生化提供了可能。

（图片来源： Nat. Commun.）

作者还对反应机理进行了进一步的研究（Fig. 5）。首先，作者制备了几种带有不同离去基团的炔丙基化合物1F、1G和1H，通过CV实验表明，这些基团是氧化还原非活性的离去基团（Fig. 5a）。随后，通过fac-Ir(ppy)₃的Stern-Volmer淬灭实验发现，fac-Ir(ppy)₃的激发态可被CuBr/L5催化剂有效地淬灭（Fig. 5b）。同时，作者分析如果反应按照光催化的氧化淬灭循环进行，那么Ph-PTZ则可以作为另一种可能的光催化剂用于该反应，（在Ph-PTZ存在下反应很容易生成自由基10或11，Ph-PTZ⁺的氧化态和LCu^ICN之间的后续单电子转移过程形成LCu^IICN，可进一步转化为2d）。然而，实际反应中仅以10%收率得到2d，同时原料1d的回收率为90%（Fig. 5c）。此外，当在1d的标准反应体系中加入TEMPO时，反应显著受到抑制，并通过LC-HRMS观察到TEMPO加合物14或15的生成，从而表明反应涉及自由基的机理（Fig. 5d）。最后，当使用三线态能量与fac-Ir(ppy)₃接近的Ir(dtbbpy)(ppy)₂PF₆或Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)PF₆作为光催化剂时，反应均未能顺利发生，进一步排除了能量转移的机理（Fig. 5e）。

（图片来源： Nat. Commun.）

基于上述的研究以及相关DFT计算的研究，作者提出了一种合理的催化循环过程（Fig. 6a）。首先，在光催化剂的还原淬灭循环中，fac-Ir(ppy)₃*的激发态被LCu^ICN 淬灭，生成了LCu^II(CN)和[fac-Ir(ppy)₃]^-物种。随后，底物1可被[fac-Ir(ppy)₃]^-还原，经单电子还原过程生成阴离子自由基中间体9，中间体9离去草酸酯阴离子后形成炔丙基自由基中间体10。该中间体可以异构化为联烯基自由基11，可与LCu^II(CN)反应经还原消除，生成联烯产物2并再生催化活性物种LCu^ICN。同时，作为另一种可能的反应途径，11也可能从LCu^II(CN)₂中直接攫取氰基，生成联烯产物2。底物中的R¹、R²和R³的空间位阻效应可能在形成2或3的反应选择性中起着重要的作用。

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总结：上海有机所麻生明院士团队报道了一种新型可见光参与的铜催化炔丙基草酸酯与TMSCN的氰化反应，从而合成了一系列多取代联烯腈衍生物，具有反应条件温和、底物范围广泛、官能团兼容性高、化学与区域选择性出色等特点。机理研究表明，光诱导单电子过程生成的炔丙基自由基和联烯基自由基通过光催化剂的还原淬灭循环参与了反应，而非传统过渡金属催化的双电子氧化加成过程。

参考资料：https://mp.weixin.qq.com/s/oDFaY7TAYDylPNWKhsp_iw