欢迎来到化学加！萃聚英才，共享化学！化学加，加您更精彩！客服热线：400-8383-509

专业的精细化工医药产业资源供需及整合平台

入驻智库 查百科 发布供需
化学加小程序二维码
全部
科研技术
名家名企
医药生物
广告公益
材料化工
科普日化
政策法规
公司新闻
  1. 首页
  2. 资讯

JACS：美国西南医学中心Myles W. Smith对称驱动的Myrioneurinol全合成

来源：化学加原创      2022-06-22
导读：近日，UT西南医学中心的Myles W. Smith课题组在JACS上报道了Myrioneuron生物碱Myrioneurinol的全合成，这是通过识别其多环结构中隐藏的对称性而实现的。通过在关键的去对称化过程中使用廉价的手性胺，构建了天然产物的四个手性中心（包括核心季碳中心），为该化合物提供了首例不对称合成途径。从商业可得起始原料出发，共18步完成了全合成，总产率约1%。文章链接DOI：10.1021/jacs.2c04487



图1. 研究背景及本文的对称驱动策略（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

Myrioneuron生物碱是从Myrioneuron属的各种植物中分离出来的一类多环天然产物（如1-6，图1A）。尽管数量有限，但这些生物碱显示出一系列生物活性，包括抗疟、抗病毒和细胞毒性。由于这些生物碱具有挑战性的结构以及潜在的生物学活性，引起了合成化学家的兴趣。Bodo课题组、兰州大学厍学功课题组、加州理工Stoltz课题组、宾夕法尼亚州立大学的Weinreb课题组等都有精彩的合成报道。

Myrioneurinol (2)是结构最复杂的非二聚体Myrioneuron生物碱之一。该化合物于2007年由Bodo等人分离出来，并显示出抗疟活性以及对KB细胞增殖的弱抑制作用。2014年，Weinreb课题组利用两个关键Michael反应和后期分子内Sakurai反应以外消旋形式合成了该分子，共27步得到(±)-2（图1B）。2022年，华南理工马志强课题组通过分子内[2+2]环加成/retro-Mannich/Mannich方法从(6-iodohex-1-炔基）三甲基硅烷以更简洁的路线合成了(±)-2。在此，Myles W. Smith课题组报道了一种独特的Myrioneurinol的全合成，通过识别其复杂骨架内的隐藏对称性，为该目标化合物提供了首例不对称策略。
合成2的主要挑战在于构建其稠合哌啶、噁嗪和环己烷环的四环体系，并对其五个手性中心（包括一个核心季碳中心）进行立体控制。去对称化方法可以通过同时从前手性或内消旋底物构建多个手性中心来大大加快复杂目标分子的合成，当合成目标中不具有任何固有的对称元素且可通过逆合成断开逆推至对称前体来揭示“隐藏的对称性”时，去对称化策略将变得更加有效。
作者对Myrioneurinol(2)的逆合成如图1C所示。结合两个顺式-羟甲基单元之一的噁嗪环可能来自双环烯烃7的氧化裂解和随后的环化。断开7的D环的C6-C17键和哌啶A环C2-N/C10-N键，逆推到相对简单的对称二酮醛8。双环8提供了一个机会，可以在C-2醛和两个前手性酮之一上进行关键的去对称双还原胺化以形成哌啶A环，剩下的酮可用于随后的碳环构建。二酮8可通过已知的氯二酮9的顺序烷基化得到。

image.png

图2. 四环烯烃19的合成（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
具体合成路线如下：从商业五氯环丙烷10出发，通过已知的一锅法：消除HCl得到环丙烯，再与环戊二烯发生Diels-Alder反应及环丙烷开环得到11，随后的碱性水解制备十克规模的9（图2）。粗品9转化为O-Alloc衍生物12，产率80%（2步），然后用催化量Pd(PPh3)4进行脱羧C-烯丙基化，得到中间体2-氯-2-烯丙基二酮，同一锅中加入Zn和AcOH 得到13。13对丙烯醛进行温和的Michael加成，以75%的产率提供了关键的三羰基前体14，dr(1.4:1)。
有了不可分离的二酮醛14差向异构体混合物，接下来就是关键的去对称双还原胺化。首先，选择使用N-苄胺合成(±)-15，初步筛选确定NaBH3CN和AcOH分别是最佳还原剂和酸促进剂。通过进一步的试验，确定高温（100 °C）是这种转化成功的关键。通过1H NMR 进行的反应监测表明，醛的第一次还原胺化在室温下基本上立即发生，而在大位阻酮上的第二次还原环化需要高温才能有效进行。最终，可在克级规模上以62%的收率获得三环胺15，为单一非对映异构体。这种转化构建了具有正确相对构型的哌啶A环。
接下来，张力双环烯烃的化学选择性二羟基化，然后是丙酮叉保护，产生了单一非对映异构体的掩蔽二醇16，为后面的氧化裂解奠定了基础。然而，酮16的烯丙基化非常困难。最终，该步骤仅通过使用过量（10 eq.）烯丙基锂才能实现，干净地提供了烯丙基加合物的单一非对映异构体。使用Hoveyda-Grubbs二代(HG-II)催化剂对这种粗二烯进行关环复分解(RCM)，从15开始经4步以67%的收率得到五环烯烃17，只需一次柱色谱纯化。随着最终碳环的固定，多余的烯烃可以被氢化（H2、Pd/C、AcOH、MeOH），同时伴随着NBn基团的氢解。将粗仲胺重新保护为N-对甲苯磺酰胺得到化合物18，其相对构型可通过X-射线晶体学分析确认。
此时，可以构建2的C-10手性中心，这需要叔醇18脱氧并保持构型。虽然Barton-McCombie条件由于无法衍生这种受阻羟基而失败，但用SOCl2/吡啶消除可得到烯烃19(92%)，然后是烯烃氢化(85%)，得到饱和产物20的单一非对映异构体。将17更早地消除为其相应的二烯，其同样可以进行氢化/脱苄基化和N-对甲苯磺酰基保护（59%，2步）以提供相同的还原产物20。不幸的是，单晶证明所获得的非对映异构体具有与 Myrioneurinol相反的C-10构型。通过各种氢原子转移(HAT)、均相和多相催化氢化19来反转立体选择性都未能成功，这可能是由于附近桥环体系的空间位阻所致。
由于Myrioneurinol(2)最终不需要这种双环亚结构，作者试图通过在烯烃氢化之前裂解桥接系统来缓解这个空间位阻问题（图3）。该计划的第一步，即19的丙酮叉去保护，在筛选了各种条件后，发现一种温和的三氯化铈/草酸体系可以65%的产率提供二醇21以及一些回收的19 (18%)。用PhI(OAc)2氧化裂解二醇，然后在同一锅中还原所得二醛，产生桥连裂解的伯二醇22，以两步86%的产率生成双-MOM醚23。
image.png
图3. (±)-Myrioneurinol(2)的合成（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
随着烯烃在23和其前体二醇22中的拓扑结构发生变化，作者尝试对其进行氢化。它在标准氢化条件下产生了1.1:1的非对映异构体混合物。令人高兴的是，23的HAT还原能够有利于所需的异构体，使用Baran的Fe-催化体系优化条件，以64%的产率提供所需的饱和化合物24为主要产物(dr = 12:1)。三环24是先前Weinreb合成中的已知中间体。对24进行Li/NH3对甲苯磺酰基去保护，然后分别通过酸介导的噁嗪形成和去保护对MOM-醚进行局部去对称化，得到外消旋的Myrioneurinol[(±)-2]，两步产率为35%。
基于去对称化的策略的一个关键优势是它很容易实现Myrioneurinol的不对称合成。因此，在双还原胺化中用廉价的(R)-α-甲基苯甲胺(25)代替苄胺会得到对两种非对映体酮之一，可通过柱色谱法以34%的收率分离得到纯的主要异构体26（图4）。这种转化一步完成了Myrioneurinol(2)的五个手性中心中的四个的绝对构型，包括季碳中心。异构体26可以与外消旋苄基类似物进行相同的反应序列（通过中间体27和28）得到(-)-18（> 99% ee），其绝对构型由单晶确证。(-)-18的合成因此也实现了(-)-ent-Myrioneurinol[(-)-2]的形式不对称合成；鉴于(S)-α-甲基苄胺同样可用，通过这种方法可容易地获得天然(+)-对映异构体。
image.png
图4. (-)-Myrioneurinol(2)的形式合成（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：Myles W. Smith课题组开发了一种18步全合成Myrioneurinol(2)的方法及 (-)-2的首例形式合成。本文的合成利用隐藏的对称性来构建其多环骨架，以双环二酮醛的关键去对称双还原胺化为中心，以立体控制的方式组装其核心环系。在此过程中使用廉价的对映纯手性胺为Myrioneurinol骨架提供了方便的不对称途径。该合成的其他特征还包括将2的顺式双（羟甲基）单元掩蔽为双环烯烃、通过底物拓扑结构控制的非对映选择性烯烃氢化。这种对称驱动的方法还将用于其它Myrioneuron生物碱的全合成。

参考资料：https://mp.weixin.qq.com/s/vFcSA_JY8N88Hu5Mu_XwVA

声明：化学加刊发或者转载此文只是出于传递、分享更多信息之目的，并不意味认同其观点或证实其描述。若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者持权属证明与本网联系，我们将及时更正、删除，谢谢。 电话：18676881059，邮箱：gongjian@huaxuejia.cn

投稿合作邮箱：gongjian@huaxuejia.cn