（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

手性吲哚和咔唑分子广泛存在于天然产物中，并具有潜在的生物活性。其中，衍生自吲哚和咔唑基的手性频哪醇分子在药物的开发中具有重要的意义，如Notoamides E2/E3、Nigrospin A、Neocarazostatin A等（Figure 1a）。因此，开发用于构建吲哚和咔唑衍生的手性频哪醇分子的高效和对映选择性策略具有重要的意义。通过逆合成分析发现，含有杂芳基生物碱的手性α-羟基酮是反应的关键前体（Figure 1b）。合成α-羟基酮分子的最直接方法可能是安息香反应。然而，在使用两种不同的醛（或醛和酮）为底物的经典安息香反应中，反应的化学选择性极具挑战。其中，使用酰基硅烷代替其中一种醛底物的Brook-Benzoin反应是一种解决化学选择性问题的策略（Figure 1c）。同时，金属氰化物和Lewis酸是该转化的催化剂（Figure 1c, eq. 1）。然而，大多数Brook-Benzoin反应均以外消旋形式进行。2004年，Johnson课题组报道了一种使用手性金属亚磷酸酯（metallophosphite）作为催化剂实现了对映选择性交叉 Brook-Benzoin反应（Figure 1c, eq. 2）。然而，对于NHCs或其它有机催化剂催化的对映选择性Brook-Benzoin反应，仍有待进一步的探索。并且，该反应存在两个主要的挑战：（1）空间位阻阻碍了手性NHC催化剂与酰基硅烷底物的加成；（2）NHCs催化剂在酰基硅烷与醛亲电试剂的化学选择性问题。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

近日，贵州大学金智超、郝格非和池永贵团队报道了首例卡宾催化酰基硅烷和醛的不对称交叉Brook-Benzoin反应（Figure 2）。首先，手性NHC催化剂可进攻酰基硅烷1生成两性离子中间体I，经LiHMDS促进的1,2-Brook重排生成硅基化Breslow中间体II。为了避免醛底物和NHC催化剂的竞争性副反应，使用含有较少亲电羰基碳的吲哚醛2a与Breslow中间体II进行Benzoin缩合反应，生成两性离子中间体III。在LiHMDS协助下，通过1,4-硅基迁移反应可获得中间体V，涉及五元环中间体IV的形成。最后，中间体V消除NHC催化剂和LiHMDS后，可获得目标产物3。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以苯甲酰基硅烷1a与吲哚醛2a作为模型底物，进行了相关不对称Brook-Benzoin反应条件的筛选（Table 1）。当以B作为NHC催化剂，LiHMDS作为碱，在(CH2Cl)2溶剂中反应，可以83%的收率得到产物3a，er为99:1。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在获得上述最佳反应条件后，作者首先对酰基硅烷底物1的范围进行了扩展（Scheme 1）。当底物1的芳基对/间位含有卤素、甲基、甲氧基、叔丁基等时，均可与2a顺利反应，获得相应的产物3b-3j，收率为61-88%，er为92:8-99:1。然而，当底物1的芳基邻位含有取代基时，未能发生反应（空间位阻导致）。其次，脂肪族酰基硅烷也是合适的底物，可以62%的收率得到产物3k，er为69:31。此外，当底物1中的R¹与R²从苯基改为甲基时，也与体系兼容，获得相应的产物3l-3m，收率为56-77%，er为94:6-98:2。值得注意的是，克级规模实验，同样可以85%的收率得到产物3a，er为99:1。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

紧接着，作者对吲哚醛底物2的范围进行了扩展（Scheme 2）。首先，当底物2中的R¹为甲基、卤素时，均可顺利与1a反应，获得相应的产物4a-4e，收率为63-83%，er为92:8->99:1。其次，当底物2中的R²为甲基、卤素、甲氧基时，均与体系兼容，获得相应的产物4f-4m，收率为51-90%，er为90:10-99:1。

参考资料：https://mp.weixin.qq.com/s/SQytDHdEKQpNNGRSbuch4Q