（图片来源：Nat. Commun.）

手性环戊烯酮是一类重要的结构单元，广泛存在于各类天然产物和生物活性分子中（Fig. 1a）。Nazarov环化反应是少数可通过手性催化剂以不对称方式控制的4π-电环化反应的方法。因此，化学家一直致力于催化不对称Nazarov环化反应的研究。2003年，Trauner课题组报道了首例不对称Nazarov环化反应。随后，二乙烯基酮的不对称Nazarov环化也被诸多研究团队研究（Fig. 1b）。然而，对于不对称Nazarov环化反应的其它类型底物，却很少有相关的报道。2010年，Tius课题组报道了一种伯胺-硫脲催化剂催化乙烯基二酮酯的不对称Nazarov反应，获得一系列手性环戊烯酮衍生物（Fig. 1c）。随后，该小组还报道了一种钯催化乙烯基二酮酯的对映选择性Nazarov环化反应。此外，Frontier课题组报道了一种二烯基二酮的Nazarov反应，但仅有七例不对称反应的例子（Fig. 1d）。

（图片来源：Nat. Commun.）

尽管已取得了一定地进展，但不对称Nazarov环化反应的底物类型仍非常有限。这里，常州大学孙江涛与唐生表课题组报道了一种金属-有机接力催化的策略，可通过1,4-烯炔醇与重氮化合物构建具有高非对映和对映选择性的手性联烯环戊烯酮（Fig. 2a）。其中，中间体烯炔二酮在不对称Nazarov环化反应中起着关键的作用。

基于文献的研究以及相关的实验总结，作者提出了一种合理的反应机理（Fig. 2b）。首先，铑催化剂与重氮乙酸酯1反应生成铑卡宾配合物Int-1。2与Int-1的亲核加成可生成中间体Int-2，其经[2,3]-σ重排生成中间体Int-3。其次，Int-3经逆向二苯乙醇酸重排生成1,2-二酮-烯炔中间体3。随后，在手性硫脲催化剂存在下，中间体3经氢键和酮-烯醇互变异构生成中间体Int-4。Int-4经分子内 Nazarov环化，生成含有两个相邻立体中心的环戊烯酮炔烃中间体Int-5。最后，Int-5经炔烃到联烯的异构化以及中心手性向轴手性的传递过程，从而获得最终产物(-)-4。

（图片来源：Nat. Commun.）

首先，作者以芳基重氮乙酸酯1a与1,4-烯炔醇2a作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以Rh₂(OAc)₄作为催化剂，先于正己烷溶剂中室温反应12小时。随后，加入MgO与CH₂Cl₂，在40 ^oC下反应3小时，可以79%的收率得到联烯环戊烯酮产物4，dr > 19:1（Method A）。

（图片来源：Nat. Commun.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Fig. 3）。首先，当烯炔醇底物2的R³为不同电性取代的芳基、萘基、烷基时，均可顺利反应，获得相应的产物4-18，收率为50-82%。当烯炔醇底物2的R¹与R²为各种不同取代的烷基、苯基时，均与体系兼容，获得相应的产物19-23，收率为61-83%。其次，当重氮乙酸酯底物1中含有不同电性取代的芳基、萘基、杂芳基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物24-44，收率为34-78%。值得注意的是，上述所有过程均具有出色的非对映选择性，即dr > 19:1。

（图片来源：Nat. Commun.）

紧接着，作者对手性联烯环戊烯酮4的对映选择性合成条件进行了优化（Fig. 4）。优化结果表明，当以1a与2a作为底物，Rh₂(OAc)₄作为催化剂，正己烷作为溶剂，先于室温下反应12小时。随后，去除溶剂后加入Q9作为有机催化剂，4Å MS作为添加剂，在环戊基甲醚溶剂中反应，能以65%的收率获得手性联烯环戊烯酮4，ee为95%（Method B）。

（图片来源：Nat. Commun.）

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随后，作者对不对称催化策略的底物范围进行了扩展（Fig. 5）。首先，当烯炔醇底物2的R³为不同电性取代的芳基、萘基、烷基时，均可顺利反应，获得相应的产物(-)-4-18，收率为48-70%，ee为84-96%。当烯炔醇底物2的R¹与R²为各种不同取代的烷基、苯基时，均与体系兼容，获得相应的产物(-)-19-23，收率为42-76%，ee为81-97%。值得注意的是，空间位阻的增加导致产物的收率和对映选择性降低。其次，当重氮乙酸酯底物1中含有不同电性取代的芳基、萘基、杂芳基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物(-)-24-26和(-)-28-43，收率为28-66%，ee为80-92%。其中，使用邻甲基取代的芳基重氮乙酸酯时，由于空间位阻导致(-)-35的收率（28%）以及ee（80%）偏低。然而，在最佳条件下未能获得产物(-)-27和(-)-44。

（图片来源：Nat. Commun.）

为了进一步了解反应的机理，作者还进行了相关的实验研究（Fig. 6）。首先，在铑催化下，1a可分别与2v和2w反应，获得相应的1,2-二酮化合物45（收率71%）和46（收率58%）（Fig. 6a, b）。同时，1a与2x反应未能生成相应的二酮 47，但以68%的收率获得O-H插入产物47'（Fig. 6c）。上述结果表明，π-σ(C-OH)-π是醇的基本结构，可进行串联叶立德的形成/[2,3]-σ重排和逆向二苯乙醇酸重排的过程，从而生成1,2-二酮中间体。其次，在1a与2o的标准反应体系中加入D₂O时，可分别获得具有70%和30%氘标记的D-4（Fig. 6d）。其中，Q9比MgO具有更好的氘标记率，可能是由于Q9具有更高的稳定中间阴离子的能力，从而表明从炔烃到联烯的过程中发生了质子转移。此外，当以二酮化合物48作为底物时，经对映选择性环异构化后，可同时获得(-)-36ʹ和(-)-36，且反应的收率取决于反应的时间（Fig. 6e）。同时，(-)-36ʹ在SiO₂或有机催化剂Q9存在下反应，均以高收率获得(-)-36，且对映选择性保持不变（Fig. 6f）。事实上，在Et₃N等碱存在下，炔烃到联烯的异构化也能顺利进行。即使没有催化剂，当在二氯甲烷溶剂中搅拌时，(-)-36′的异构化也可能发生（Fig. 6g）。

（图片来源：Nat. Commun.）

最后，作者对反应的实用性进行了研究（Fig. 7）。首先，克级规模实验，同样能够以68%的收率得到产物(-)-20，ee为95%，dr > 19:1（Fig. 7a）。其次，(-)-20可进行多种转化。如(-)-20经LiAlH₄还原可获得1,2-二醇化合物50，收率为92%，ee为94%。(-)-20与甲基格氏试剂反应，可获得化合物51，收率为87%，ee为95%。(-)-20中的联烯基可进行选择性氢化，获得化合物52，收率为96%，ee为96%。有趣的是，(-)-20可与TfOH在二氯甲烷中的反应生成外消旋的多环化合物53，收率为55%（Fig. 7b）。

（图片来源：Nat. Commun.）

总结：常州大学孙江涛与唐生表课题组报道了一种金属-有机接力催化的策略，可通过1,4-烯炔醇与重氮化合物构建具有高非对映和对映选择性的手性联烯环戊烯酮衍生物。其中，中间体烯炔二酮在不对称Nazarov环化反应中起着关键的作用。

参考资料：https://mp.weixin.qq.com/s/4t2FBCc3qqxk-_DAigQVNQ