亚细胞水平的功能干预在调控细胞稳态、改造细胞行为和命运方面起到了重要的作用。溶酶体作为“细胞回收站”，是一种富含水解酶的酸性区室环境，参与细胞内物质降解和回收利用、病原体清除等多种重要的生物过程和活动，也是细胞摄取纳米药物的主要内吞途径。溶酶体中高水解酶活性和酸性环境严重限制了纳米药物的递送效率，干扰溶酶体环境和功能是提高纳米药物递送效率的有效手段之一。DNA是一种满足精准材料化学创制需求的生物活性大分子，通过序列编程可以实现对特定生物信号分子的精准响应。这些特性为细胞内环境和信号分子驱动的动态组装提供了新的思路，在调控亚细胞水平功能方面展现出独特的优势。

在这项研究中，团队针对溶酶体内的酸性环境，设计合成了具有酸响应性的DNA纳米框架，通过胞内质子驱动组装实现溶酶体干扰。借助于胞嘧啶在酸性条件下的质子化过程，富含胞嘧啶的DNA纳米框架可以在溶酶体中形成完整的i-motif四链体结构，从而组装成微米级的聚集体。一方面，微米级的聚集体阻碍了溶酶体外排和胞吐过程，具有溶酶体内和细胞内长时间滞留的效果。另一方面，由于质子驱动组装过程消耗了溶酶体内的氢离子，降低了溶酶体酸度，进而减弱溶酶体内部水解酶活性和物质的降解程度。这种溶酶体干扰现象可以有效解决基因药物在递送过程中极易受到溶酶体微环境降解的问题，从而提高基因药物的递送效率和基因沉默效果。该工作基于精准编程的DNA动态组装体系与细胞内生物过程的耦合作用，为实现亚细胞水平的功能调控提供了一种新的研究思路，对于探索生命的化学基础和纳米药物的开发具有借鉴意义。

图1. 胞内质子驱动的DNA纳米框架组装干扰溶酶体功能

仰大勇课题组以生物大分子DNA为研究主线，聚焦DNA生物功能材料化学组装与智能制造，并用于生命分析和疾病治疗。

原文链接：https://doi.org/10.1002/anie.202207770

参考链接：http://chemeng.tju.edu.cn/cn/news;jsessionid=33A4B9F0F46F1030BB14652CC59FF878?type=detail&id=3905