许多药物分子都拥有大环三取代烯烃结构，而MRCM常常用来合成具有生物活性的大环三取代烯烃，然而仅仅在少数情况下可以得到单一的双键异构体，大多数情况下会得到Z/E混合的一对异构体，产物大环三取代烯烃的立体化学取决于底物的构象，往往也很难预测产物的具体构型。在作者前期的对Fluvirucin B1的合成工作中，使用Mo-1催化剂以91%的收率，>98:2的 Z/E选择性得到了十四元环产物2a，在后续的研究中作者发现高Z/E选择性是由底物的构象控制，而并非由催化剂控制，能得到目标Z-式的三取代烯烃2a更多的是一种巧合。而对于1a的甲基区域异构体1b，使用Ru-1催化剂进行MRCM时，Z/E 仅为55:45（图1，a）。随后作者使用Mo-2催化剂在epothilone D前体的合成中进行了运用，以73%的收率，91:9的Z/E选择性得到产物4，然而在缺少官能团的底物5中进行MRCM反应时，收率和Z/E选择性均不佳（图1，b）。这也表明Mo-2对于立体选择性的控制并不是很强。又比如对于使用MRCM策略合成癌症抑制剂dolabelides也是没有选择性的，只能得到E-式的dolabelides C和D无法得到dolabelides A和B（图1，c）。从上述例子可以看出，采取MRCM合成三取代大环烯烃时，如何控制产物的烯烃片段的立体化学，仍是该领域的难点和热点。图1. MRCM中未解决的问题和挑战（图片来源：Nat. Chem.）作者采取了立体保留的MRCM策略，即通过底物中Z-（或者E-）式的三取代烯烃以得到Z-（或者E-）式的大环三取代烯烃。含有E-三取代烯烃(例如E-i)的二烯和催化剂反应转化为E-ii，随后发生分子内的[2+2]以得到中间体mcb-i/mcb-i’(金属环丁烷)。由于mcb-i'中存在Cα甲基和芳氧基配体的空间位阻，所以mcb-i在能量上更为有利，更易形成大环三取代烯烃E-iv。类似地，Z-i更易转化为Z-iv（图2，a）。2017年Amir H. Hoveyda与Thach T. Nguyen曾合作报道了使用Mo-3a和Mo-3b催化剂，通过立体保留策略的分子间的交叉烯烃复分解反应（图2，b）,可以实现高收率和高立体选择性。然而对于MRCM和交叉烯烃复分解反应仍存在很大的差异：(1) 交叉烯烃复分解反应通常在2.0 M 浓度（溶剂仅用于添加钼络合物）。而对于MRCM，通常在0.5-2.0 mM 浓度中进行，低浓度溶液有利于大环的形成。(2) 交叉烯烃复分解反应可以使某一种原料大大过量以促进反应的进行。(3)大多数已知的交叉复分解反应得到的三取代烯烃都带有小的活性取代基（如卤素或腈基)以促进反应的进行。所以虽然作者曾报道过立体保留策略分子间的交叉烯烃复分解反应，对于MRCM而言仍是一次全新的挑战。图2. MRCM的可能反应历程（图片来源：Nat. Chem.）作者首先使用E-8作为模型底物进行了MRCM的模型反应（图3，a）。使用Mo-2, Mo-3a的效果均不好，当使用Mo-3b作为催化剂时，以58%的转化率，46%的收率，E/Z为66：34。没有观察到自身偶联的产物生成，回收的原料中发现了双键的异构化。据此作者也提出了可能的反应历程。E-8可能通过亚烷基E-10和mcb-iii，转化E-9和syn-iii（图3，b）。得到的亚乙基Mo配合物可以与E-8反应再生成E-10和Z-丁烯。Z-丁烯可以与syn-iii反应经mcb-i得到E-丁烯和anti-iii，而anti-iii可能比syn-iii的能量更高，反应性更强。anti-iii可以经mcb-v与底物E-8反应生成Z-8，然后转化为Z-9和Z-10，导致烯烃立体异构体纯度的下降。同时E-丁烯可以与syn-iii反应生成ent-anti-iii，从而进一步降低立体选择性。根据提出的反应机理，在反应过程中除去生成的丁烯可以更好的保留烯烃的立体化学。随后作者采取了如减压，降低反应浓度均可以提高反应的转化率，收率和产物中的三取代双键的E/Z的比例（如1.0 mM时，89%的转化率，76%的收率，>98% E/Z）（图3，c）。图3. MRCM模型反应及其机理（图片来源：Nat. Chem.）随后，作者首先对E-三取代烯烃的底物普适性进行了探究（表1）。对于E-三取代烯烃的MRCM反应，如前文机理所探讨的，mcb-i的Cβ甲基靠近大环，mcb-i'与Cα甲基则存在更大的空间位阻，同时mcb-i中的芳氧基配体和大环片段的位阻较mcb-i’更小，会更有利于E-大环三取代烯烃的生成。作者合成了从12元到22元的E-大环三取代烯烃内酯（表1,11-17），产率为48-93%，90:10至>98:2 的E/Z。表1. E-三取代烯烃的底物筛选（图片来源：Nat. Chem.）对于Z-三取代烯烃的MRCM反应，mcb-ii中为顺式大环，存在一定的空间位阻。但是在mcb-ii’中，Cα甲基与芳氧基配体存在更大的空间位阻。所以产物还是以Z-大环三取代烯烃为主，其相应的立体异构体（三取代烯烃的顺反异构体）比例较E-三取代烯烃的反应会较低。作者对Z-三取代烯烃的底物普适性也进行了探究（表2）。同样合成了从12元到22元的E-大环三取代烯烃内酯（表2，23-33b），产率为40-88%，E/Z为55:45至>98:2。值得一提的是，Mo-3e催化剂对于31的形成是非常关键的。
表2. Z-三取代烯烃的底物筛选（图片来源：Nat. Chem.）
前述工作证明了立体保留策略是具有一定的可行性的，还有一个关键问题就是立体保留能在多大程度上对抗底物控制的选择性。于是作者选择了十四元大环内酰胺fluvirucin B1的前体化合物34a进行了探究（图4，a）。在图1a中，1a至2a的转化说明底物控制的情况下，是以得到Z-式产物为主。而当使用三取代烯烃前体，使用Mo-3b催化剂，并加入一分子B(C6F5)3进行立体保留的MRCM反应时，以55%收率，Z/E = 23/77得到E-式为主的产物E-2a。作者认为酰胺氢的存在使得底物的构象更加自由，其中一些构象可以发生底物控制的MRCM反应以得到Z-式产物。于是作者将酰胺进行了保护得到了34b，再进行MRCM反应时可以以66%的收率，Z/E = 8/92得到E-2c。这一实验展现了立体保留的MRCM的巨大应用前景，使用该方法可能可以对任何的大环候选药物进行骨架的合成。
图4. 34a和dolabelide C的合成（图片来源：Nat. Chem.）Dolabelide C是具有11个手性中心的二十四元大环化合物，随后作者将该方法运用到了dolabelide C的全合成中（图4，b），进一步的展现了该方法的强大。首先快速合成了醛36和酮38，通过Aldol反应以73%的收率，91:9 的d.r.值得到了β-羟基酮39。随后通过几步官能团转化得到了40。另外一个片段44则是由R-1,2-环氧戊烷经几步简单转化而来。随后44与40发生缩合反应得到了三取代烯烃化合物45，在10 mol%的Mo-3b催化作用下，顺利的以79%的转化率，66%的收率，>98:2 E/Z得到了大环三取代烯烃46，并通过两步转化，以39步总步数，19步最长线性步骤合成了dolabelide C。而MRCM是在整个合成的第37步，这也证明了该方法的可靠性和稳定性。总结：Amir H. Hoveyda教授课题组研究了一种新型的立体保留的，Z/E-三取代烯烃参与的MRCM反应构建了Z/E-大环三取代烯烃的方法，并提出了可能的反应机理。首先介绍了MRCM领域存在的问题，随后进行了使用三取代烯烃参与的MRCM的模型反应，同时对Z,E-式的三取代烯烃分别进行了底物普适性研究，可以实现12-22元环的合成。作者在复杂底物中进行了方法学的运用后，采用该方法完成了天然产物dolabelide C的合成，研究工作层层递进，该方法为大环三取代烯烃的合成提供了很大的便利，非常具有创新性。Mu, Y., Hartrampf, F.W.W., Yu, E.C. et al. E- and Z-trisubstituted macrocyclic alkenes for natural product synthesis and skeletal editing. Nat. Chem. 14, 640–649 (2022). https://doi.org/10.1038/s41557-022-00935-y
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