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JACS：大连化物所陈庆安课题组铑催化醛与重水的氘代Tsuji-Wilkinson脱羰基化反应

来源：中科院大连化物所      2022-06-30
导读：近日，中科院大连化物所陈庆安课题组报道了一种铑催化醛与重水的氘代Tsuji-Wilkinson脱羰基化反应。其中，D2O不仅充当氘代试剂和溶剂，而且还促进了铑催化的脱羰基化过程。此外，脱羰基化策略还可用于末端单氘代烯烃的合成（以α,β-不饱和醛为底物）。文章链接DOI：10.1021/jacs.2c04422
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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
自Austedo（安泰坦，氘代丁苯那嗪）获得FDA批准以来，许多氘代候选药物正在临床试验中，如d1-JNJ38877605、d3-enzalutamide等（Scheme 1a）。由于C-D键的稳定性优于C-H键，氘标记分子有望延长新陈代谢的半衰期、提高功效以及减少副作用。特别是，含氘分子已广泛用于机理研究和NMR分析。因此，开发高效的氘代方法具有重要意义。目前，化学家们已开发出多种过渡金属催化、NHC催化、酶催化或光氧化还原催化几种醛的甲酰基-选择性氘化反应。由于C-H/C-C键的解离能（BDE），醛的脱羰基化氘化反应更具挑战且仍然未知（Scheme 1b）。自1965年以来，Tsuji-Wilkinson脱羰基化反应已被广泛研究，同时也是过渡金属催化C-C键断裂的重要方法。对于高效Rh-催化体系，需更高的反应温度（> 160 oC）（Scheme 1c）。因此，开发一种醛的脱羰基化/氘化反应的温和催化策略，具有重要的意义。鉴于大多数活性金属-碳键对水分敏感，传统的过渡金属催化需在无水条件下进行。陈庆安课题组设想，通过分散高价金属中间体的电荷，水作为强极性溶剂可促进醛的脱羰基化过程。同时，D2O也是理想的氘源。近日，中科院大连化物所陈庆安课题组报道了一种铑催化醛与重水的氘代Tsuji-Wilkinson脱羰基化反应（Scheme 1d）。
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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者以4-联苯甲醛1a作为模型底物，对铑催化脱羰基化反应的溶剂进行了研究（Scheme 2）。当以Rh(acac)(CO)2作为催化剂，Xantphos作为配体，水作为溶剂（具有较高介电常数）时，可以58%的收率得到脱羰基化产物2a。
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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在确认水作为最佳溶剂之后，作者以4-联苯甲醛1a与重水作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以[Rh(cod)OH]2作为催化剂，Xantphos作为配体，PhNO2作为添加剂，在重水溶剂中100 oC下反应90 min，可以87%的收率得到脱羰基化氘代产物2a，氘掺入率>95%。同时，增加添加剂的摩尔量、升高反应温度以及延长反应的时间，可将收率进一步提高至97%。
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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在获得上述最佳反应条件后，作者对醛的底物范围进行了扩展（Scheme 3）。首先，具有不同骨架的醛（联苯、萘、芴、蒽和芘），均可顺利与D2O反应，获得相应的氘代产物2a-2h，收率为64-87%。含有单/双烷氧基取代的苯甲醛，也是合适的底物，获得相应的氘代产物2i-2m，收率为61-82%。含有含氮基团的醛，可以中等的收率获得氘代产物2n和2o。值得注意的是，使用更多的D2O 可实现更高的氘掺入量（如2c、2e）。其次，对于一些含有-Bpin、-Cl和-Br取代的醛，均可顺利进行反应，获得相应的氘代产物2p-2u，收率为31-78%。含有吡啶基或氰基取代的醛，可获得相应的氘代产物2v-2w，收率为66-78%。有趣的是，4-甲酰基苯甲酸可转化为相应的产物2x，收率为66%，氘掺入率为91%。杂芳基醛和二茂铁甲醛，也是合适的底物，获得相应的产物2y-2aa，收率为67-72%。值得注意的是，廉价的对苯二甲醛可转化为相应双氘代产物2bb，收率为35%，氘掺入率>95%。雌酮衍生的醛，也可选择性的进行氘化，可以54%的收率获得产物2cc。
除了芳香族醛以外，脂肪醛（3a）可以47%的收率获得产物4a，氘掺入率为169%。烷基取代的醛（3b），可以70%的收率获得产物4b，氘掺入率为223%。然而，N-Boc-L-苯丙氨醛（3c），未能生成所需的脱羰基化氘化产物4c。令人高兴的是，当以α-氘代肉桂醛（3d）为底物，可以45%的收率获得三氘代产物4d，可能是由于在Rh-催化下苯乙烯的可逆H/D交换导致。同时，一些含有烯基取代的醛，均可顺利反应，获得相应的氘代烯烃产物4e-4h，收率为49-79%。
然而，对于含有β-H的脂肪醛，仅获得了少量脱羰基化产物4i-4k，可能是由于烷基-Rh中间体的β-H消除更易形成相应的烯烃。这种Rh-催化脱羰基化反应是一种高效且通用的策略，可在90 min内对芳基、炔基醛（1dd和3l-3n）进行选择性脱羰基化反应。
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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的实验研究（Scheme 4）。首先，在溶剂对反应影响的研究中，可排除醛1a和D2O之间直接H/D交换的可能性（Scheme 4a）。其次，通过H/D交换实验表明，C-H键的断裂或生成过程可能是决速步骤（Scheme 4b）。此外，通过对1a与D2O的反应混合物GC分析，仅检测到CO。同时，对苯基苯甲酸与D2O在标准条件下，未能获得目标产物2a，从而排除了脱羧基化的反应途径（Scheme 4c）。在表征氘代Tsuji-Wilkinson脱羰基化的活性Rh配合物时，观察到了意想不到的配体氧化现象（Scheme 4d）。为了进一步确认5b或5c是否是该反应的潜在配体，作者进行了相应的对照实验，仅有Xantphos作为配体时才会发生反应（Scheme 4e）。同时，反应不应加入过多的PhNO2，因为过多的PhNO2可导致Xantphos存在潜在的消耗（发生氧化）。最后，1a与D2O的克级规模实验，可将催化剂的负载量降至0.2 mol%，获得45%收率的产物2a（Scheme 4f）。
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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的催化循环过程（Scheme 5）。首先，Rh-OH配合物A与D2O经配体交换生成RhI-OD配合物B，可与醛1经氧化加成生成RhIII-H配合物C。同时，RhIII-H配合物C与D2O经H/D交换生成RhIII-D配合物D。随后，RhIII-H配合物C上存在OD基团，可通过过渡态TS1或TS2形成氢键，从而促进所需的配体交换（H到D）。其中，加入PhNO2可能促进该配体交换过程（通过不同的氢键）。配合物D经配体解离，可生成具有空配位点的Rh(III)配合物E，有利于脱去一氧化碳生成RhIII配合物F。最后，通过还原消除可获得氘代脱羰基化产物2并再生Rh催化剂B。值得注意的是，由于氘掺入率高以及KIE实验结果，还原消除过程可能是决速步骤。
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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
总结：中科院大连化物所陈庆安课题组报道了一种铑催化醛与重水的氘代Tsuji-Wilkinson脱羰基化反应。同时，该反应具有良好的氘掺入率、广泛的底物范围、良好的官能团兼容性以及出色的化学选择性等特点。此外，D2O不仅充当氘代试剂和溶剂，而且还通过分散高价铑配合物的累积电荷来促进铑催化的脱羰基化过程。

论文详情：

Rhodium-Catalyzed Deuterated Tsuji–Wilkinson Decarbonylation of Aldehydes with Deuterium Oxide

Xiang-Ting Min, Yong-Kang Mei, Bing-Zhi Chen, Li-Bowen He, Ting-Ting Song, Ding-Wei Ji, Yan-Cheng Hu, Boshun Wan, and Qing-An Chen*

https://doi.org/10.1021/jacs.2c04422

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