去泛素化蛋白USP8可以通过泛素-蛋白酶体途径参与调控机体的蛋白稳态，其剪切突变体常导致多种恶性肿瘤的发生。然而，USP8蛋白催化口袋宽广、缺乏明确的作用位点，导致了抑制剂的发现较为困难，目前仅有少量的分子报道。如何获得兼具活性及选择性的USP8抑制剂是近年来研究难点。

李志裕/卞金磊团队近年来一直致力于对USP8抑制剂的发现展开研究，并取得扎实研究成果。本研究是在前期工作基础上，利用虚拟筛选及高通量筛选相结合的方法，从实验室自建的小分子的化合物库中发现了一类具有黄酮母核的苗头分子，经合理药物设计及构效关系优化获得候选分子DC-U4106。通过表面等离子共振（SPR）、活性蛋白质表达谱分析（ABPP）等方式证实了候选分子对USP8的抑制活性及选择性。进一步，研究人员通过分析USP8与肿瘤发生及发展的相互作用关联，并利用CRISPR/Cas9基因敲除等多种研究技术，证实USP8在乳腺癌细胞株MCF-7中高表达，发现DC-U4106可以通过USP8-ERα调控途径参与ER受体的稳态。该发现对于克服ER阳性乳腺癌及耐药型乳腺癌具有指导意义。最后，体内裸鼠移植瘤结果显示，DC-U4106具有很好的抗肿瘤活性及安全性，同剂量下，该分子的体内活性优于上市药物他莫昔芬。高候选化合物有望成为新型抗乳腺癌治疗药物。

综上，该研究从分子筛选出发，以获取高效、高选择性的USP8靶向分子为目标，设计得到了一系列结构新颖的小分子抑制剂。最优化合物DC-U4106具有良好的体内抗肿瘤效果，本论文研究结果也揭示了USP8与ER阳性乳腺癌之间的发病关联，为相关疾病的治疗提供了新的思路。

该工作得到了国家自然科学基金面上项目、江苏省优秀青年基金等项目的支持。

文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c00013

参考资料：http://yxy.cpu.edu.cn/84/a8/c9344a165032/page.htm