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JACS：Cu-催化烷基硼酸酯的立体专一性偶联反应

来源：化学加网原创      2022-07-07
导读：近日，波士顿学院的James P. Morken教授课题组报道了Cu-催化烷基硼酸酯的立体专一性偶联反应，成功实现了多种复杂结构单元的合成。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.2c04037）。
仲烷基硼酸酯作为一类重要的有机合成中间体，被广泛应用于药物分子、有机功能材料和天然产物的合成中，常见应用包括非催化立体选择性单步氧化、胺化、同系化、烯化和芳基化，能够立体专一性的构建碳-碳键和碳-卤键。由于Pd复合物的影响，关于Pd-催化仲烷基硼酸酯的立体定向交叉偶联反应很少，仅有Biscoe和Sigman及 Burke曾分别通过三氟硼酸盐和硼酸实现过仲非环状烷基硼酸酯的立体专一性转化。相比于Pd复合物，Cu复合物具有优异的亲电反应活性，但迄今为止，Cu-催化仲烷基硼酸酯的交叉偶联反应仍未有相关报道。虽然Cu-催化硼酸酯的交叉偶联能够通过特定的官能团化底物实现，但如果想实现Cu催化简单烷基硼酸酯的交叉偶联，可能需要通过活化剂来实现的，该活化剂能够使硼酸酯烷基更加富电子，且不参与金属转移（Scheme 1a）。最近，Giri课题组报道了一系列9-BBN硼试剂能够实现Cu-催化的交叉偶联（Scheme 1b）。近日，波士顿学院的James P. Morken教授课题组报道了Cu-催化烷基硼酸酯的立体专一性偶联反应，成功实现了多种复杂结构单元的合成。

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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于计算结果，作者以商业可得的烷基锂为活化剂来研究Cu-催化的仲烷基硼酸酯交叉偶联反应，并以二级硼酸酯（1）作为模型底物，对反应条件进行了优化（Table 1）。首先，作者以t-BuLi为活化剂和Cu CN为催化剂，发现反应能以90%的分离产率得到产物3，且对映选择性大于98%。接着，作者在相同反应条件下，将催化剂换成CuCl和CuBr时，发现反应仅以41%-45%的分离产率得到产物3，且立体选择性略有下降。然后，作者继续对活化剂进行筛选，发现当将t-BuLi替换成s-BuLi时，虽保持立体选择性，但反应产率仅为29%，而以n-BuLi、PhLi、LiNEt2、Li HMDS和LiTMP为活化剂时，反应几乎不发生（< 5%）。经过筛选，作者确定了CuCN为催化剂（20 mol％）、t-BuLi（1.0 eq.）为活化剂和THF为溶剂的反应条件。


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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在最优反应条件下，作者考察了仲烷基硼酸酯与炔基、烯烃和联烯底物的反应情况（Table 2）。结果显示，当保持硼酸酯不变时，炔基带有苯乙基、环丙基、对三氟基苯基、环己烯和TMS等取代基时，反应均能以83%-91%的分离产率得到偶联产物，且均具有良好的立体选择性（4-8）。此外，作者将R1取代基固定为苯基，反应不仅能够耐受带有各种取代基的烯基溴底物（10-16），还能够耐受烷基、双键、卤素和苯基取代的联烯底物（17-21）。
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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
接下来，作者考察了β-卤素烯酮和酰氯底物的官能团兼容性（Table 3）。首先，作者探讨了β-卤素烯酮底物的适用性。结果显示，无论是环状烯酮（24-25, 27, 29-31），还是非环状烯酮（26, 28），反应均能以良好的分离产率（32%-88%）和优异的立体选择性（> 91% es值）得到目标产物。接下来，作者将R1和R2固定不变，发现反应不仅适用于多种不饱和取代酰氯（32-33, 35-36），同样适用于烷基取代酰氯（39, 42-43），能以73%-99%的产率得到偶联产物，且均具有良好的立体选择性。此外，反应还能够耐受多种不同取代基的硼酸酯底物，以良好的产率（78%-95%）和高对映选择性（> 98%）得到目标产物（34, 37-38, 40-41）。
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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了进一步拓展该反应的应用，作者探讨了是否能够通过苯甲酰氧氨基底物与仲烷基硼酸酯的偶联反应构建手性胺化合物（Table 4）。结果显示，无论是非环状硼酸酯（44, 47-49, 51-52），还是环状硼酸酯（46, 50, 53），反应均能以良好的分离产率和优异的立体选择性得到二级胺或三级胺手性产物。
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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者对该反应的实用性进行了研究（Scheme 2）。首先，作者以4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-丁烯为起始原料，经三步反应以59%的产率和95:5的er值得到仲烷基硼酸酯54。然后，利用Cu-催化仲烷基硼酸酯与3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯的偶联反应，成功得到手性偶联产物55。关键中间体55经羰基还原和分子内芳香取代两步反应成功合成HIV-1抑制剂56（Scheme 2a）。最后，作者以2-硼酸酯丁基苯为底物，在最优条件下，以86%的产率和>98% es值成功实现产物的克级规模合成（Scheme 2b）。实用性研究说明了偶联产物可以作为中间体来合成其他结构，进一步证明了该合成方法的实用价值。
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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

[1] Collins, B. S. L.; Wilson, C. M.; Myers, E. L.; et al. Asymmetric Synthesis of Secondary and Tertiary Boronic Esters. Angew. Chem. Int. Ed.2017, 56, 11700-11733. 


总结：波士顿学院的James P. Morken教授课题组报道了一类Cu-催化烷基硼酸酯的立体专一性偶联反应。该反应不仅条件温和、官能团兼容性好以及立体选择性高，且偶联产物可通过反应合成多种复杂结构单元，在药物化学和有机合成中具有实用性。

文献详情：

[1] Collins, B. S. L.; Wilson, C. M.; Myers, E. L.; et al. Asymmetric Synthesis of Secondary and Tertiary Boronic Esters. Angew. Chem. Int. Ed.2017, 56, 11700-11733. 

[2] Brown, H. C.; Snyder, C.; Subba Rao, B. C.; et al. Organoboranes for synthesis: Oxidation of organoboranes with alkaline hydrogen peroxide as a convenient route for the cis-hydration of alkenes via hydroboration. Tetrahedron,1986, 42, 5505-5510.

[3] Bonet, A.; Odachowski, M.; Leonori, D.; Essafi, S.; et al.Enantiospecific sp2-sp3 Coupling of Secondary and Tertiary Boronic Esters. Nature Chem.2014, 6, 584-589.

原文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.2c04037

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