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JACS：Asnovolins及相关螺环混源萜类的不对称全合成

来源：化学加网原创      2022-07-18
导读：近日，基于对螺环混源萜类天然产物的生源合成的研究（Figure 2），波士顿大学的John A. Porco, Jr.教授课题组利用锂-碘交换促进的偶联反应作为关键步骤成功实现了Asnovolins及相关螺环混源萜类的全合成。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.2c05366）。
混源萜类化合物是一类杂合的源于萜类化合物的天然产物，而螺环混源萜类作为其中最独特的存在，因其独特的螺环骨架及萜烯和聚酮片段的高氧化态而受到了众多有机化学家的广泛关注。Chermesins A-D和Asnovolins A-F是分别由王斌贵团队和Tomoo Hosoe团队于2016年从两种不同的真菌中分离得到的螺环混源萜类天然产物，其中chermesin B (2)具有优异的抗菌活性，而asnovolin E (3) 可抑制新生儿真皮成纤维细胞纤连蛋白的表达（Figure 1A）。2018年，Liu等人分离出fusariumins A (6) 和 fusariumins B，前者对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌具有很强的抗菌活性（MIC = 6.3 μg/mL）。从结构上看，C1'位季碳中心、螺环手性中心、热不稳定的C12甲基和全取代二烯酮或环己酮使得螺环混源萜类的合成极具挑战性（Figure 1D）。尽管化学家对混源萜类化合物的生物合成进行了详细的研究(Figure 1E)，但关于它们的化学合成的研究却鲜有报道。

基于对螺环混源萜类天然产物的生源合成的研究（Figure 2），波士顿大学的John A. Porco, Jr.教授课题组利用锂-碘交换促进的偶联反应作为关键步骤成功实现了Asnovolins及相关螺环混源萜类的全合成。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.2c05366）。

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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
asnovolin A（19）的逆合成分析（Figure 3）：
基于先前提出的合成思路，作者提出假设：asnovolin A（19）可从关键中间体20通过后期D环官能团化得到，而中间体20可由羟基烯酮21通过关键的氧杂Michael加成反应获得，中间体21则由双环烯酮22和环己酮新戊基碘23经偶联得到。其中，双环烯酮22由商业可得的(R)-香芹酮经六步反应得到，化合物25可由顺芷醛和Rawal二烯经不对称D-A环加成反应得到，再经多步修饰得到环己酮新戊基碘23。

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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
关键螺环骨架的构建（Scheme 1）：
羟基烯酮26经“一锅法”三氟甲磺酰化/SN2以两步72%的产率得到化合物27；27经Luche还原以定量的产率得到单一非对映异构体烯丙醇23；其再经过正丁基锂和叔丁基锂促进的Li-I交换实现与化合物22的偶联，并以83%的产率得到偶联产物28，并经MnO2氧化促进的串联烯丙基氧化/氧杂Michael加成以良好的产率得到螺环化合物20，作为关键的中间体片段。接下来，作者希望通过对化合物20中三取代双键的立体选择性还原实现C12甲基手性中心的构建，但DFT模型和NOESY实验结果表明，乙烯基甲基和C6'亚甲基在空间上比较接近，且烯烃两面的空间环境非常相似。因此，作者猜想如果β-面发生氢化，所得平伏甲基可能与C6'亚甲基发生空间相互作用。作者尝试通过H2还原双键，但反应并不发生。于是作者另辟蹊径，利用Fe-催化的HAT还原能以优异的产率（>88%）得到单一非对映异构体还原产物29。

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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在上述研究中，HAT还原能够立体选择性还原双键而对C6'亚甲基的立体化学没有影响引起了作者的兴趣，因此，作者利用氘代实验对其反应机理进行了研究（Scheme 2）。结果显示，当用PhSiD3替换PhSiH3时，仅有C7位直立H发生氘代，且氘代率为100%；当用EtOD为溶剂时，C5′位47%的H发生氘代，说明C-H提取可能发生在羰基α-位H而不是C6'亚甲基处；同时使用PhSiD3和EtOD时，C6'亚甲基仍不发生氘代。

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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
五种Asnovolin天然产物的汇聚式合成（Scheme 3）：
完成关键螺环骨架的构建后，化合物29在IBX氧化条件下发生去饱和化，以72%的产率得到烯酮32，其中4 Å分子筛和Na2HPO4能够防止缩醛水解；化合物32经CAN/I2处理，以84%的产率引入碘得到化合物33；再经Pd-催化的Suzuki偶联以95%的产率得到甲基化产物31。接着，作者尝试再次利用IBX将化合物31去饱和化，但反应几乎不发生，多番尝试后，发现苯亚硒酸酐能够将化合物31去饱和化，再经酸水解缩醛以86%的产率得到chermesin B (2)。此外，化合物31经KHMDS处理以94%的产率得到酰基化产物34，经缩醛水解以77%的产率得到asnovolin J (35)，化合物35再经Sc(OTf)3促进的Baeyer-Villiger氧化能以76%的产率得到asnovolin A (19)，而通过p-TsOH促进的内酯水解能够将化合物19以41%转化成asnovolin E (3)。除此之外，化合物34经“一锅法”去饱和化/水解以两步84%的产率得到化合物36，但C3羰基的立体选择性还原具有挑战性，作者发现大位阻还原剂L-Selectride和LiAlH(t-Bu)(i-Bu)2虽能够有效还原C3羰基，但产物为非对映异构体混合物（1.5:1 dr），说明缺电子二烯酮的C5′-C6′双键不适用于活泼金属氢化物，经多次尝试后发现通过原位生成(i-PrO)2AlCl促进的Meerwein-Ponndorf-Verley还原能以69%的产率得到构型正确的还原产物simplicissin (1)。

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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者认为这种高反应活性但条件温和的还原方法具有显著的化学选择性和立体选择性，可能能够应用于其他天然产物全合成中。作者对其反应机理提出了假设（Figure 5），认为从β-面通过六元过渡态TS3向C3酮的分子内转移氢是更有利的，其中铝与远离偕二甲基、异丙基及甲基的羰基孤对电子发生螯合，而从α-面还原可能会受到异丙基与C1-H、C5-H、C7'-Me和螺环间的空间相互作用的影响，因此不太有利。

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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
小结：波士顿大学的John A. Porco, Jr.教授课题组利用锂-碘交换促进的偶联反应作为关键步骤，以商业可得的化合物为起始物料成功实现了Asnovolins及相关螺环混源萜类的全合成，所开发的方法能够获得用于生物学研究的各种螺环混源萜类似物。通过这种方法获得各种低氧化态的螺环混源萜类化合物为使用化学和化学酶促合成高度氧化的螺环混源萜类化合物（如新烟曲霉素）提供了坚实的基础。

文献详情：

Feng Yang and John A. Porco Jr.*.Unified, Asymmetric Total Synthesis of the Asnovolins and Related Spiromeroterpenoids: A Fragment Coupling Approach.J. Am. Chem. Soc.2022.http://doi.org/10.1021/jacs.2c05366 

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