图1. 工作被选为《Green Chemistry》期刊封面文章

含氮杂环广泛存在于天然产物和药物活性分子中。其中异喹啉并吡唑是一类常见的含氮杂环骨架，其广泛应用于医药领域，具有多种生物活性，是许多药物的重要中间体。海洋来源的吡唑类生物碱也含有类似骨架。异喹啉并吡唑骨架的合成方法吸引了化学家们的关注，目前已经发展了包括环加成反应、金属催化的偶联反应、还原胺化反应以及自由基反应等方法用于构建异喹啉并吡唑类结构。这些传统的合成方法需要催化剂、添加剂以及氧化剂来构建骨架中的吡唑环，存在步骤多，普适性差等问题。此外受反应和底物结构的限制，大多数方法只能构建带有特定官能团的异喹啉并吡唑骨架，这给后续产物结构的改造与修饰带来了困难。因此发展一种绿色、高效、普适的合成方法来构建异喹啉并吡唑骨架，对于异喹啉并吡唑衍生物的研究及开发利用具有重要意义。

图2. 含有异喹啉并吡唑骨架的药物活性分子及海洋天然产物

王杨课题组从C,N-亚甲胺内盐和烯酰胺出发，通过全新的氮杂Mannich反应/环化/芳香化机理，发展了一种绿色、高效构建异喹啉并吡唑结构的方法。该方法无需添加任何添加剂，且反应条件温和，底物适用范围广，产率高，为异喹啉并吡唑骨架的合成提供了一种全新的思路和策略。烯酰胺作为一种活性烯烃，受氮原子电子效应的影响，其碳碳双键的活性要比普通的烯烃高，因此该反应无需催化剂和添加剂。烯酰胺中的乙酰胺基可以作为离去基团，在特定条件下可以发生碳氮键的断裂，因此该反应无需氧化剂。此外，该合成方法通过氮杂Mannich反应启动反应，因此反应底物不受取代基的限制，可以构建多环体系，该反应的普适性较好，不同种类的C,N-亚甲胺内盐和烯酰胺都可以很好地进行反应，并以良好至优异的产率得到异喹啉并吡唑衍生物。该反应具有较好的应用前景，由已上市药物分子丙磺舒、阿达帕林以及雄诺龙衍生来的烯酰胺，可以与C,N-亚甲胺内盐反应。另外由复杂活性分子烯醇酮、胆甾酮、嘌呤衍生来的烯酰胺也同样能够顺利地进行反应，合成了一系列复杂的基于药物分子的异喹啉并吡唑衍生物。基于发展的方法，作者开发了一条CB1受体拮抗剂III的全新合成路线。从反应的标准产物出发，通过几步转化可以高效地合成CB1受体拮抗剂III，，相比于传统合成方法，合成路线得到缩短，产率也得到了提高。

图3. 异喹啉并吡唑骨架的新型合成方法

本文的第一完成单位是中国海洋大学医药学院。王杨副教授为独立通讯作者。文章的共同第一作者是中国海洋大学硕士研究生董浩、张永兴和博士研究生田晓晨。任为武教授为合作作者。该工作得到了中国海洋大学优秀青年科技人才培育基金、山东省自然科学基金、泰山学者青年专家、国家自然科学基金等项目的支持。

  文章链接：https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2022/gc/d2gc01275h

参考资料：http://smp.ouc.edu.cn/2022/0721/c16695a374532/page.htm