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Angew：遵义医科大学陈永正团队多酶级联系统实现亚砜的去消旋化

来源：化学加网原创      2022-09-02
导读：近日，遵义医科大学药学院/贵州省生物催化与手性药物合成重点实验室陈永正教授与杨加伟教授合作，在Angew. Chem. Int. Ed.上发表了题为“Multienzyme Redox System with Cofactor Regeneration for Cyclic Deracemization of Sulfoxides”的研究成果，利用具有辅助因子再生的多酶氧化还原系统成功实现了亚砜的循环去消旋化。


正文


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手性亚砜是一类含有亚硫酰基官能团的重要有机化合物。许多临床药物如质子泵抑制剂埃索美拉唑等均含有手性亚砜基团。同时，手性亚砜也是一种重要的手性催化剂和配体，广泛应用于多种手性胺类和氨基酸等的不对称合成中。因此，手性亚砜的高效选择合成备受国内外高度重视。近年来，生物酶催化技术已成功地应用于辛伐他汀、β-内酰胺类抗生素等多种手性医药化学品的工业化生产，以及淀粉、氨基酸等生物分子的从头合成研究中，并展现出了高选择性、条件温和以及环境友好等特点。
在此，陈永正教授、杨加伟教授团队开发了一种“一锅一步”生物催化级联系统，用于亚砜的循环去消旋，该系统利用高对映选择性还原酶甲硫氨酸亚砜还原酶 A(MsrA)和低对映选择性氧化酶苯乙烯单加氧酶(SMO)。MsrA是一种(S)-选择性亚砜还原酶，在作者之前的研究中已成功应用于通过动力学拆分制备(R)-亚砜（J. Mol. Catal. B2016, 133, S588-S592; ChemCatChem2018, 10, 3284-3290; Org. Biomol. Chem. 2019, 17, 3381-3388.）。该酶表现出优异的对映选择性、高底物耐受性和广泛的底物范围。此外，SMO是一种NADPH依赖性单加氧酶，具有硫化物氧化活性，对映选择性极低。在该循环去外消旋系统中，外消旋亚砜的一种对映异构体通过MsrA选择性地转化为硫化物，随后通过SMO转化为两种亚砜对映异构体。因此，可以通过连续的“选择性还原和非选择性氧化”循环来积累所需的对映异构体，成功实现了亚砜的去消旋化，获得了高产率和高对映选择性的手性亚砜类化合物（图1）。接着，作者根据MsrA和SMO的催化机理，构建了包含硫氧还蛋白（Txr）、硫氧还蛋白还原酶（Trx-R）和葡萄糖脱氢酶（GDH）的多酶级联辅因子再生体系，通过消耗低成本的D-葡萄糖，实现了反应体系中NADPH等辅因子的再生。


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图1. MsrA-SMO 催化循环去外消旋系统与辅因子再生制备手性亚砜的示意图（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者在最佳的反应条件下，通过5个酶的级联催化，实现了包括芳香亚砜、杂环亚砜、烷基亚砜以及硫代烷基亚砜在内的一些列手性亚砜的“一锅一步（one-pot, one-step）”合成，其产率和ee值分别达到86-99%和89-99%。该系统不仅高效简便，而且利用廉价的D-葡萄糖和仅1‰的NADP+即实现了NADPH辅因子的再生循环，为手性亚砜的绿色合成提供了一个新的经济、高效策略（图2）。


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图2. 底物扩展（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者还将该去消旋化体系放大至1升规模，同样获得了99%产率和99% ee值的手性亚砜，表明该体系具备潜在的应用前景（图3）。


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图3. rac-2m的大规模（0.75 g，1 L）去外消旋化（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结


陈永正教授、杨加伟教授团队建立了一种新的具有辅因子再生的生物催化级联系统，可用于亚砜的循环去外消旋化。通过MsrA、SMO和三种辅助酶的级联催化，制备了一系列芳基、杂芳基、烷基和硫代烷基亚砜，产率>90%，ee值>90%。 该系统成功克服了MsrA动力学拆分的50%产率阈值，以及SMO氧化对映选择性的不足。辅因子再生系统的构建防止了化学辅因子的过度使用。级联反应很容易适用于1 L规模，同时保持高产率和ee值。此外，“一锅一步”反应简化了工艺流程，从而使该系统成为高效制备对映体纯亚砜的实用策略。


文献详情：

Tao Peng+, Jin Tian+, Yuyan Zhao, Xu Jiang, Xiaoling Cheng, Guozhong Deng, Quan Zhang, Zhongqiang Wang, Jiawei Yang,* Yongzheng Chen*. Multienzyme Redox System with Cofactor Regeneration for Cyclic Deracemization of Sulfoxides. Angew. Chem. Int. Ed. 2022, https://doi.org/10.1002/anie.202209272


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