Angew：南开叶萌春课题组甲酰胺的对映选择性Ni-催化C(sp3)-H活化

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Angew：南开叶萌春课题组甲酰胺的对映选择性Ni-催化C(sp3)-H活化

来源：化学加网原创 2022-09-04

导读：近日，南开大学叶萌春课题组利用PO-Ni-Al双金属协同催化的模式，使用新型氢化联萘胺磷氧配体（H8-BINAPO），实现了甲酰胺的对映选择性Ni-催化脂肪族C(sp3)-H活化，相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上(https://doi.org/10.1002/anie.202209625)。

正文

相比于广泛探索的芳烃、烯烃、醛、亚胺、甲酰胺或炔烃的C(sp²)-H和C(sp)-H键的对映选择性过渡金属催化活化，不活泼的C(sp³)-H键的对映体选择性活化一直是个较大的挑战（图1a）。到目前为止，已报道的对映选择性C(sp³)-H键活化反应的例子主要局限于活性较高的贵金属催化剂如Pd、Rh和Ir等，很难使用3d过渡金属催化。鉴于3d金属高丰度、低成本和低生物毒性的优势，发展3d金属催化的对映选择性C(sp³)–H键活化反应具有重要的意义，是当前研究的一个热点和难点。

图1. 对映选择性过渡金属催化C(sp³)-H活化（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

2019年，Matsunaga、Yoshino等人率先取得突破，在氨基酸类手性阴离子辅助下，实现了3d-金属Co催化硫酰胺的一级C(sp³)-H键的对映选择性酰胺化（图1a）。然而，其方法还无法应用于其它3d-金属催化的C(sp³)-H键的对映选择性活化，特别是广泛应用于非对映选择性C-H键活化以及对映选择性C(sp²)-H键活化的金属镍催化剂。最近，南开大学叶萌春课题组利用镍-铝双金属协同催化模式，实现了甲酰基C(sp³)-H键对映选择性活化，获得高达95%的ee值，成为3d-金属镍催化C(sp³)-H键的对映选择性活化领域的一个重要突破（图1c）。

作者选择N,N-二异丙基甲酰胺1a和四辛炔2a作为模板底物，对手性磷氧配体进行了考察（图2）。当以部分氢化的BINAPO手性磷氧配体L₂₂作为反应配体，AlⁱBu₃作为路易斯酸，在80 ℃条件下，可得到92%的收率和91%的ee值。通过单晶X-射线衍射分析，确定产物主要对映体的构型为(R)构型。

图2. 反应条件优化（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后作者对炔烃的底物范围进行了研究（图3），发现烷基炔烃和芳基炔烃均能顺利进行反应。此外芳基炔烃的芳环上含有给电子基团如Me基团或吸电子基团如F等均能被很好地兼容。作者还发现杂芳基炔烃如含吲哚和噻吩结构也可以参与反应，得到手性环化产物。体系中非对称炔烃区域异构体比率通常取决于炔烃的两个取代基之间的体积大小。例如，芳基烷基炔的异构体比为2:1，而叔丁基甲基炔显著增强了区域选择性，可得到单一异构体。

接下来，作者研究了一系列带有各种取代基的甲酰胺（图4）。当叔丁基作为N-取代基时，以46%的产率和90%的ee顺利获得所需产物4a，但伴随着一定量的副产物生成。该副产物是通过活化叔丁基的1^o C-H键生成的，产率为42%。当N-取代基的空间位阻增加时，可以抑制这种副反应。例如，2-金刚烷基（4b），环己基类取代基（4c、4d）均可以得到相应的产物，而没有观察到2-金刚烷基或环己基的活化。

图3. 底物拓展-炔烃（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，含有N-取代基的芳烃也与反应兼容。例如，均三甲基、二苯甲基和二苄基甲基均可以得到相应的不对称环化产物。除异丙基外，环酰胺（4h和4i）中的其它甲基在反应中也可兼容。亚甲基C(sp³)-H键由于大的空间位阻而不易被过渡金属活化，但在该体系中依然能被顺利活化（4j和4k）。然而在这些情况下，需要活性更高的配体如L₅或L₆来取代最佳配体L₂₂，以实现更好的对映选择性。

图4. 底物拓展-甲酰胺（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了考察反应的实用性，作者进行了产物的转化。通过该体系环化产物可两步得到具有重要生物活性Piperlongumine衍生物。接着作者对反应机理进行了探索，使用氘标记实验以确定底物1b的两个C-H键活化的动力学同位素效应。甲酰基C(sp²)-H键的k_H/k_D较低（1.14）（图 5），而脂肪族异丙基C(sp³)-H键的k_H/k_D相对较高，这表明C(sp³)-H键活化可能是一个速率决定步骤。基于之前的外消旋反应和相关DFT计算，以及作者在PO–Ni–Al催化方面的经验，作者对反应提出可能的催化循环：PO连接Ni–Al催化剂首先与甲酰胺1a和炔2a配位。然后发生甲酰基C–H键断裂，通过氧化加成或H转移形成中间体A。随后，C(sp³)–H键断裂生成中间体B。最后，炔烃插入和还原消除提供了所需产物并使催化剂再生。

图5. 转化与机理（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

南开大学叶萌春课题组利用新发展的H₈-BINAPO配体桥联的Ni-Al双金属催化剂顺利实现了脂肪族C(sp³)-H键对映选择性活化的突破，合成了一系列含氮的手性杂环，获得了高达95%ee。该方法有望在其它各类3d-金属催化的C(sp³)–H键对映选择性活化方面得到广泛的应用。

文献详情：

Yin-Xia Wang^#,Feng-Ping Zhang^#,Hao Chen, Yue Li, Jiang-Fei Li, Mengchun Ye*. Enantioselective Nickel-Catalyzed C(sp3)-H Activation of Formamides. Angew. Chem. Int. Ed. 2022, https://doi.org/10.1002/anie.202209625

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来源：化学加网原创 2022-09-04