JACS：南开邓军课题组重排三萜Spirochensilide A的仿生合成

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JACS：南开邓军课题组重排三萜Spirochensilide A的仿生合成

来源：化学加网原创 2022-09-08

导读：近日，南开大学邓军课题组完成了从羊毛甾醇到重排三萜Spirochensilide A的仿生合成，该工作近期发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.2c07198）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

结构丰富，生物活性多样的三萜天然产物都是众多传统中药的重要组成成分之一，如羊毛甾烷型三萜天然产物凭借其出色的抗炎镇痛、抗病毒、抗植物病原菌、以及抗肿瘤等活性成为药物化学家关注的重点。Spirochensilides A-B是2015年兰州大学高坤课题组（Org. Lett. 2015, 17, 2760-2763）从秦岭冷杉的枝叶中分离得到的一类结构新颖的羊毛甾烷型三萜天然产物（图1A）。结构上，它们具有螺[4.5]癸烷（B，C环）模块组成的6/5/6/5独特的四环全碳骨架，以及两对相邻的全碳手性中心（C8/C10和C13/C17）。生物活性方面，其对NO的产生有中等抑制作用，可作为炎症研究的潜在探针分子。与此同时，高坤课题组还推测Spirochensilide A是由环氧化合物5经Meinwald重排、酶催化的C17C-H氧化及两步Wagner-Meerwein重排反应来得到的（图1B）。Spirochensilide A独特的骨架结构和生物活性吸引了国内外合成化学家的关注。2020年，北京大学的杨震课题组（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 8116-8121）以半频哪醇重排、钨介导的环丙烯Pauson-Khand反应以及单线态氧促进的氧化环化反应为关键反应，最终以22步，2.2%总收率完成Spirochensilide A的首次不对称全合成。

图1. Spirochensilide A 的结构及生源分析（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

南开大学邓军课题组致力于通过仿生合成策略来提高复杂活性天然产物全合成的效率。过去几年中，陆续完成了多个家族天然产物的仿生合成工作（Angew. Chem. Int. Ed.2018, 57, 14221-14224；Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 17552-17557；Org. Lett.2020, 22, 9421-9426.），并提出了基于生源启发的分子网络分析方法（Bioinspired Structure Network Analysis）, 建立了细胞松弛素家族天然产物的通用合成策略，实现了该家族集群式高效合成（Chem. 2021, 7, 212-223; Angew. Chem. Int. Ed.2021, 60, 15963-15971.）近日该课题组利用生源网络分析方法对Spirochensilide A开展了生源分析，并提出了Spirochensilide A的可能生源合成途径（图1C）。该课题组认为，羊毛甾醇（4）在一系列酶催化下首先在C17位进行选择性C-H氧化、四取代双键环氧化后，发生两步Wagner-Meerwein甲基迁移重排，形成关键中间体10，接着发生Meinwald重排得到6/5/6/5四环骨架，进一步关上螺缩酮环最终的得到Spirochensilides A。该合成的难点主要在于：如何通过化学手段实现C17位的立体选择性C-H氧化、并调控Wagner-Meerwein双甲基迁移重排以及Meinwald 重排反应的选择性。

图2. Spirochensilide A 的仿生合成（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

如图2所示，基于以上的合成设想，作者从商业可得的羊毛甾醇（4）出发，经过乙酰基保护、臭氧化切断侧链、四取代双键环氧化后得到醛中间体11。随后对化合物11侧链的醛进行三氟甲基加成，接着DMP氧化，得三氟甲基酮中间体12。采用杨丹课题组发展的3级C-H氧化方法（J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6611- 6612.），构建了C17位的氧化态得到半缩醛，并通过KOH水解三氟甲基酮和内酯，得到羧酸，最后将羧酸甲酯化得到中间体14。将14的3-OH用TBS保护基进行保护之后，用SOCl₂对C17位的羟基进行消除，将得到的双键用m-CPBA进行环氧化，得到重排中间体15。

图3. Wagner–Meerwein重排条件优化（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

得到中间体15之后，经过一系列条件筛选（图3），最终在BF₃·OEt₂条件下，实现了两步连续的Wagner–Meerwein重排反应得到中间体17，并且在相同条件下继续反应即可得到Meinwald重排产物18，完成了核心四环骨架的构建。在拿到18之后，作者开始构建右侧螺缩酮环系。其认为在侧链碳骨架和氧化态调整到位之后，可以通过一步环化缩合直接构建右侧螺缩酮环系，将18中C16位的羟基用TMS保护基保护，将侧链的酯用DIBAL-H还原至醛，通过HWE反应增碳，得到中间体20。将C23位用SeO₂进行烯丙位氧化得到烯丙醇，并用DMP将其氧化为酮，得到中间体21。至此，侧链碳数和氧化态调整完毕，在光照条件下将双键顺反异构化之后，在酸性条件下一步脱除16-OH的TMS保护基并完成螺缩酮结构的构建。最后氢氟酸脱出3-OH的TBS保护基，得到天然产物Spirochensilide A。

总结

邓军课题组通过生源分析及理性的合成设计，以选择性C-H氧化及Wagner-Meerwein/Meinwald 重排、光照顺反异构化串联螺缩酮成环等反应为关键步，17步实现了从廉价易得的羊毛甾醇到Spirochensilide A的高效仿生转化，为该类天然产物可能的生物合成途径解析及高效合成提供了线索。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上，论文第一作者为龙先文博士和李俊博士研究生，邓军研究员为通讯作者，该工作得到了国家自然科学基金及南开大学基金的资助。

文献详情：

Xianwen Long,^‡ Jun Li,^‡ Feng Gao, Hai Wu, Jun Deng*. Bioinspired Synthesis of Spirochensilide A from Lanosterol. J. Am. Chem. Soc. 2022, https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c07198

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