手性α-氨基酸及其衍生物是有机化学和药物化学中应用最广泛的化合物之一。其衍生物α-氨基酮常作为合成转化的关键中间体，也是各种药物和生物活性分子的核心部分。然而，与其它氨基酸衍生物的合成相比，直接从天然光学活性的α-氨基酸出发简洁合成手性α-氨基酮仍然具有挑战性，即使在温和的反应条件下，它们也容易外消旋化。

在过去的几十年里，过渡金属催化的活性手性α-氨基酸衍生物与有机金属试剂的交叉偶联反应已经被开发出来。一方面有机金属试剂在原子经济性和适用性方面有很大的局限性；另一方面，其底物范围主要局限于芳香族化合物，大大限制了手性α-氨基酮的适用性。最近，据报道，在Ni/Ir光氧化还原催化下，利用手性双(噁唑啉)配体将α-氨基C(sp³) -H键与羧酸不对称酰化，以85-96% ee得到了手性α-氨基酮产物。

在温和的反应条件下，手性α-氨基酸与简单的C(sp³)-H键的偶联是获得结构多样的手性α-氨基酮的理想合成方法，提供了丰富的合成实用性和可持续性。最近有人通过Ni/光氧化还原双催化的策略使简单碳氢化合物与酰基亲电体直接进行C-H酰化。深入的机理研究表明，两种不同的反应途径取决于镍中间体和酰基亲电试剂的氧化还原性质。然而，这样的镍中间体可以参与脱羰和转金属化反应，导致光学纯度的损失和反应效率的降低。因此，这两种途径都不能有效地产生手性α-氨基酸衍生物。已经证实，α-杂原子取代基的存在可以加速酰基自由基中间体的脱羰反应，这给利用光学活性α-氨基酸衍生物直接从烃类合成手性α-氨基酮带来障碍。

为了解决这一问题，作者利用酰氯与吡啶衍生物反应生成了更缺电子的酰基吡啶类化合物，可以绕过酰基镍(II)和烷基镍的形成。假设在镍物种的氧化还原反应之前，先还原酰基亲电试剂，会直接生成酰基镍(III)中间体。然后该中间体通过光催化碳氢提取进一步反应生成产物。有利的是，该途径不需要调整酰基自由基形成后镍的氧化态，从而加快了碳氢活化和还原消除过程，从动力学上抑制了脱羰。然而，酰氯还原的能垒太高，这些化合物无法被C-H酰化反应的最佳光催化剂Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)PF₆还原。

图1. 研究背景及思路（图片来源：Nat. Commun.）

首先，作者以1a和环己烷为模型底物，利用原位生成的Vilsmeier试剂处理1a，得到酰氯2a。随后对其进行条件筛选，在催化剂、反应物、添加剂的种类及用量等方面进行了测试，确认了NiCl₂·glyme（5mol%）、dibbpy（10mol%）、Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)PF₆（1mol%）、2,6-二甲基吡啶（2当量）、环己烷（3当量）为最佳反应条件，在立体化学保持的前提下以90%的产率得到目标产物。

图2. 条件筛选（图片来源：Nat. Commun.）

在优化的条件下，作者研究了该方法的氨基酸范围。该反应对各种氨基酸都有效，显示出良好的官能团相容性。即使是氟或氯取代衍生物也具有良好的耐受性，为进一步转化提供了机会。苯丙氨酸苯环上吸电子的三氟甲基和氰基不影响反应效率。其它氨基酸也成功地得到相应的手性氨基酮。值得注意的是，带有极性侧链的氨基酸经过适当的保护后也可以使用。

图3. 氨基酸的底物拓展（图片来源：Nat. Commun.）

接下来，作者考察了C(sp³)-H底物的范围。简单的环烷烃（环戊烷到环十二烷）的反应进行得很顺利(4a-7a)；无环烷烃也能以中等产率生成所需的氨基酮;芳基氯化苄也可作为C-H底物。复杂的生物活性C-H底物也可耐受并产生相应的氨基酸偶联产物，这表明了该方法的良好功能基团兼容性。

图4. 碳氢化合物的底物拓展（图片来源：Nat. Commun.）

随后，作者综合计算和实验研究对反应机理进行了探讨。首先，作者进行了对照实验，将已开发的反应条件与之前报道的两个方案进行比较，这两个方案的特点是先氧化加成或先C-H键活化。优化的反应条件提供了高收率的产物，没有任何对映体损失，而此前报道的反应条件显示低收率，对映体选择性显著下降。即使在报道的条件下使用35a进行C-H键活化启动的途径，也没有产生任何产物。据报道，这种无环二级烷基酰基衍生的35a是不相容的，可能是由于它们对位阻的敏感性。值得注意的是，在反应体系2和3中都检测到二聚化副产物，但在优化的反应条件下没有产生这样的产物，这意味着所提出的策略成功地抑制了不良的脱羰或转金属化过程。

图5. 对照实验（图片来源：Nat. Commun.）

通过大量的计算研究，作者提出了可能的反应机理。首先，N -酰基吡啶衍生物中间体与镍催化剂³I进行易配位得到³IV。然后不可逆还原生成²V。²V的光解作用可能得到其激发态V*，经过氯介导的氢原子转移得到烷基镍物种²VI。这一过程通过光照下的Ni/Ir双催化，为多种C(sp³)-H官能团化反应的发展提供了基础。以2a为底物的动力学同位素效应实验表明决定产物的C-H活化(²V到²VI)不是反应决速步。最后，Ni(I)物种²VII通过VII-TS氧化为初始催化剂3I完成催化循环。在这种情况下，整体反应能垒(8.7 kcal/mol)非常低，这解释了脱羰等副反应的动力学抑制。这些结果表明，镍物种氧化态的调整是缓慢的。因此，设计绕过镍物种氧化还原过程的策略，对于手性α-氨基酰氯和碳氢化合物之间的C(sp³)-H直接偶联至关重要。

图6. 反应机理（图片来源：Nat. Commun.）

作者在温和的反应条件下，利用镍/光氧化还原双催化实现了手性氨基酰氯化物与未活化的C(sp³)-H底物的交叉偶联，使多种手性氨基酸在不丧失立体化学完整性的情况下转化为相应的氨基酮。该方法克服了以前报道的用于镍/光氧化还原催化的方法中与脱羰外消旋化相关的局限性，为相关产物的合成提供了一种有效的新方法。

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