（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在过去的几十年中，过渡金属催化C(sp³)-H键直接转化为C-C和C-X键得到了快速的发展。其中，考虑到OAc基团在生物活性化合物中的重要性，C-H键的氧化反应，特别是乙酰氧基化反应受到了极大的关注。大多数情况下，导向基团（DG）辅助金属环的形成可降低C-H活化的能垒并确保区域选择性。然而，对于形成5-元钯环的强烈偏好限制了钯催化在γ-位进行C(sp³)-H乙酰氧基化反应。通过更大的钯环中间体实现更远程的位点选择性仍是一个具有挑战的课题，迄今为止仅有少数几个成功的例子。实际上，前期Martin与余金权课题组报道了脂肪族C-H键的导向δ-乙酰氧基化反应，但仅限于苯甲酸衍生物的羧酸酯导向的内酯化反应。对于分子间远程脂肪族C-H键的氧化方法仍具有挑战。同时，当体系存在多个C-H活化的位点时，反应更具难度。

此外，缺乏δ-位C(sp³)-H氧化反应先例可能是规避了竞争性分子内C-H胺化过程内在挑战的结果。例如，在经典的C-H乙酰氧基化条件下，陈弓和Daugulis课题组分别报道了吡咯烷衍生物的形成，通过Pd-催化吡啶甲酰胺（PA，picolinamide）保护脂肪族胺的分子内δ-C-H胺化反应，其中使用碘苯二乙酸（PIDA）作为化学计量氧化剂。类似地，姚英明和赵应声课题组报道了一种使用N,O-二齿草酰胺作为DG，PIDA-介导的脂族胺C-H/N-H键的环化反应（Scheme 1a）。

最近，可去除的N-(2-吡啶基)磺酰基（N-SO₂Py）导向基团，具有独特的控制δ-C(sp³)-H键活化的能力，并超越了传统α-AAs在芳基化反应中的γ-CH₂键的选择性。近日，西班牙马德里自治大学Juan C. Carretero、Ramón Gómez Arrayás和Nuria Rodríguez课题组报道了一种钯催化N-(SO₂Py)-保护的氨基酸衍生物的选择性δ-C(sp³)-H乙酰氧基化反应，其中使用PhI(OAc)₂（PIDA）作为终端氧化剂和乙酰氧基源（Scheme 1b）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以含有N-SO₂Py导向基团的1作为底物，Pd(OAc)₂作为催化剂，PhI(OAc)₂作为终端氧化剂和乙酰氧基源，AcOH作为添加剂，在甲苯溶剂中140 ^oC反应16 h，可以98%的收率得到相应的δ-C(sp³)-H乙酰氧基化产物（Table 1）。。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 2）。首先，一系列α,α-二取代-AAs，均可顺利进行反应，获得相应的产物29-33，收率为51-75%。对于α,α-二甲基取代甲胺衍生物（缺乏酯基取代），仅获得41%收率的产物34。其次，当底物的γ-位含有各种芳基以及烷基取代时，反应也能够顺利进行，获得相应的产物35-42，收率为52-98%。其中，对于同时含有多个δ-C(sp³)-H键的底物，反应可进行多次δ-C(sp³)-H乙酰氧基化反应，如38-39与41-42。此外，对于α-AAs，仅获得15%收率的产物43。对于γ-取代的α-AAs，仅获得28%收率的产物44。对于β-取代的α-AAs，可顺利进行反应，获得相应的产物45-47，收率为51-89%。

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同时，作者发现，对于具有双重δ-C(sp³)-H键的底物，在PhI(OPiv)₂/ Pd(OAc)₂条件下，可单选择性进行新戊氧基化（pivaloxylation）反应，可以63%的收率得到48-mono。48可在PhI(OAc)₂/Pd(OAc)₂/AcOH条件下继续进行δ-C(sp³)-H乙酰氧基化反应，可以80%的收率得到化合物49（Scheme 3）。

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并且，通过对反应条件的稍微修改后发现，该策略还可用于γ-C(sp³)-H乙酰氧基化反应，获得相应的产物56-61，收率为36-97%（Scheme 4）。

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为了进一步证明反应的实用性，作者以1作为底物，在标准条件下可顺利进行δ-C(sp³)-H乙酰氧基化反应，可以70%的收率得到化合物7。7中的导向基团很容易在Zn/HCl的THF溶液进行去除，可以98%的收率得到化合物62（Figure 4）。

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此外，通过对底物1的氢氘置换实验表明，C-H活化步骤是不可逆的（Scheme 6）。

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此外，作者还对反应机理进行了相关的DFT计算研究（Figure 1）。

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基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的催化循环过程（Scheme 7）。首先，1与活性Pd(II)-醋酸酯配合物经配位和去质子化，生成中间体IM1。IM1经氧化加成，生成中间体IM2。随后，IM2经C-H活化过程，生成中间体IM3-δ，涉及协同金属化去质子化（CMD）过程。此外，上述生成的AcOH作为钯上的配体，可充当质子梭，从而促进分子内转移-质子化，生成中间体IM4-δ。IM4-δ经还原消除，可生成中间体IM5-δ。IM5-δ经去配位后，可获得最终的产物，并再生活性的Pd(II)配合物。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）