柠檬苦素类天然产物是一种萜类天然产物，具有广泛的结构多样性，通常经过骨架氧化和重排产生（图1）。许多柠檬苦素天然产物具有显著的生物活性，比如Epoxyazadiradione可以抑制Tau蛋白的聚集，Deoxygedunin可以引发TrkB蛋白激动，Gedunin (1)可以抑制HSP90抗体蛋白等。目前的生源合成假说认为柠檬苦素类天然产物是从角鲨烯转化而来。角鲨烯转化为2,3-Oxidosequalene (5)的过程已经被化学家阐明，但对于其它结构更为复杂的柠檬苦素类天然产物的生源转化途径还有待进一步的研究证明，这也限制了具有更好生理活性或更复杂结构的柠檬苦素类天然产物的合成。

图1. 代表性的柠檬苦素及已知的部分生源途径（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

逆合成分析如下（图2），作者计划通过具有D环的片段8与具有A，B环的片段7的偶联构建C环，从而得到目标天然产物Gedunin (1)。7则可以从Sclareolide (9)，经酶催化的C-3位选择性氧化转化而来。片段7与8已经具备了Gedunin (1)中的绝大部分手性中心，仅需要通过构建C环建立两个新的手性中心便可以构建Gedunin (1)的全部手性中心。该逆合成路线，通过两个高度官能团化的片段7与8来进行汇聚式合成，使得合成上更加的高效。

图2. 逆合成分析（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

对于Sclareolide (9)的C-3位选择性氧化已经有所报道，但是对于本合成工作，如果对9直接进行C-3位的氧化处理，后续得到的C-3位羟基则需要在后续合成中进行保护，为了避免官能团的保护操作，作者决定对烯酮11进行C-3位的选择性氧化。但是这一策略也是存在一定的风险的，因为已知P450酶是可以催化烯酮片段环氧化的，所以采取P450酶对11进行氧化时，很可能会发生烯酮片段环氧化的副反应。但是新的化学往往就在风险中诞生。作者选择先对Sclareolide (9)的环戊内酯片段先进行转化（图3）。首先通过MeLi对内酯的加成在C-12位生成甲基酮，随后通过Baeyer−Villiger氧化将甲基酮转化为醋酸酯，再将C-8位叔醇消除为末端双键得到化合物10，再经臭氧化和消除OAc，以3步29%的收率得到了烯酮11。随后作者筛选了各种P450_BM3酶对11的C-3位进行氧化尝试。使用不同的酶时目标C-3位氧化产物7与烯酮环氧化产物12的比例不尽相同。酶氧化的效率和化学选择性可以通过对酶活性部位的丙氨酸片段调整而改变。最终发现当使用MERO1 L437A酶进行氧化时，可以得到68%的7，这一结果也展现了酶催化氧化的高选择性及广泛应用前景。

另一片段8的可以通过4步转化合成，合成关键在于构建C-13位的季碳手性中心。采取Krische的方法，呋喃醇13与环氧14在Ir催化剂15的催化作用下可以以大于95%的收率，大于50:1的dr值得到具有C-13位季碳手性中心的化合物16。随后引入丙烯酸酯片段得到17，经Hoveyda-Grubbs II催化剂条件下的RCM反应得到18，最后碘代，以三步42%的收率得到了片段8。

图3. 片段7与8的制备（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

烯酮7与碘代物8可以在Luche条件下（Zn，CuI，超声）偶联，以93%的收率得到19。C-8位羰基发生Wittig反应，引入末端双键，再通过DMP氧化仲醇，以两步90%的收率得到20。在SeO₂作用下，20的C-7位的亚甲基发生烯丙位氧化，得到烯丙醇中间体，随后在Fe(acac)₃与PhSiH₃的作用下发生氢转移的Giese加成，以两步83%的收率得到了单一构型的环合产物21。后续在对A环及D环去饱和度，即构建不饱和酮及酯时遇到了一定的困难，当使用MOM对C-7位的OH进行保护时，作者使用PhSeCl、PhSeBr或Mukaiyama试剂时，仅发生了A环的脱氢反应，且转化率低。最终作者发现当使用TMS对羟基进行保护，同时将酮转化为烯醇硅醚，将内酯转化为酯烯醇硅醚，随后使用Pd(OAc)₂作为催化剂，氧气作为氧化剂顺利的实现了A环及D环的脱氢，得到了不饱和酮和不饱和酯片段，并随后使用醋酸酐将C-7位羟基转化为了OAc，3步73%的总收率得到了23。最后在m-CPBA的作用下，选择性氧化了C-14，C-15位双键，以13步最长线性步骤，5.5%的总收率得到了目标天然产物Gedunin (1)。

图4. Gedunin (1)的合成路线（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）