图1. 光催化次甲基差向异构化（图片来源：Science）
分子中手性中心的构型对于该分子的化学和物理性质起着决定性的作用。特定的立体异构体与手性受体，例如酶和蛋白质等，相比其它立体异构体表现出明显的相互作用，从而产生关键的药代动力学和药效上的差异。而对于催化剂和功能材料，非对映异构体的化学和物理性质也有着显著的差异。然而，当一个分子具有多个手性中心时，改变其中一个手性中心的构型对此分子性质造成的影响往往难以分析。因此，完整地合成一系列立体异构体对于研究相关手性分子的结构-功能关系至关重要。
在复杂分子的合成中，立体中心的来源通常是少数高度通用和高度选择性的化学反应，或者是手性纯的起始原料。获取不同的立体异构体往往需要不同的从头合成的路线。例如，利用传统的氢化条件，可以将Drimene(1)选择性地还原为8α(H)-Drimane(2a)，而从相同的原料合成8β(H)差向异构体(2b)需要重新设计路线，并且需要较多步骤(图2B)。
一个简单的替代方法就是对手性产物进行直接编辑，在后期直接调整其立体化学。与传统的合成策略相比，这种立体化学编辑方法实现了根本上不同的合成逻辑，即将键的形成与立体选择性的构建分离。原则上，这样的立体编辑逻辑可以完成：（1）通过非常规的或非选择性的合成子来制备手性分子。（2）提供了一种覆盖复杂环境中的强底物控制效应的策略。（3）为分子的后期多样性修饰提供方法。在此工作中，作者通过识别一种高度通用、广泛官能团耐受性的催化方法实现了分子中未活化次甲基手性中心构型的相互转化。酸性C–H键（如羰基α-位的C–H键）对应立体中心的直接催化相互转化已经被充分研究。然而强的、疏水性的C–H键对应立体中心的选择性相互转化，例如惰性次甲基手性中心的立体编辑，仍然是一个未解决的问题。有限的底物范围，较差的官能团相容性，较长的反应时间，超化学计量试剂的使用和复杂的副产物分布限制了使用光激发酮、HgBr2和过渡金属试剂等介导的立体编辑的应用。缺乏针对惰性三级立体中心的通用有效立体编辑方法限制了对有机合成中立体编辑逻辑的广泛探索。作者选用了顺式环丁烷3a作为模型底物来探索惰性次甲基立体中心的差向异构化(图3A)。Combs Walker和Hill之前曾报道过使用十钨酸盐(DT)聚阴离子光催化剂将顺式十氢化萘差向异构化为反式十氢化萘。然而，在他们的条件下，3b的形成速度非常缓慢。作者根据对不同氢原子受体和供体试剂组成的共催化体系的经验，筛查了硫醇和二硫化物添加物对于异构化效率的影响。在潜在的氢原子供体下观察到反应速率提高，例如双（4-氯苯基）二硫化物(图3B，红色)。在使用催化量DT、二硫化物和碱在乙腈/水体系的最佳反应条件下，体系在390 nm LED照射下，于室温下四小时后达到平衡(图3B，蓝色)，以82%的分离收率得到3b。随后作者以该条件进行了底物拓展。发现此体系可适用于不同大小的的饱和碳环，包括四元环(图3C, 3b, 82%)、五元环(4b, 81%)以及六元环(5b, 53%)。在六元环体系中，于次甲基对位不同位阻的三级醇均可耐受(9-13b, 10-47%)，但当位阻较大时，产率有所下降(13b, 10%)。而对于双甲基取代的饱和六元环体系，邻位(6b, 87%)、间位(7b, 75%)和对位(8)取代的底物均可适用于此反应。顺式稠合双环底物(18-22b, 55-94%)以及内固醇((+)-23b, 82%)，都可以在反应条件下顺利地完成单一次甲基立体构型的翻转。醇羟基(9b-13b, 10-47%)、叔丁氧羰基保护的氨基(14b, 64%)、醚(3b-5b, 53-82%, 18b, 94%)、酯(22b, 94%, 23b, 82%)以及酰胺(20b, 55%)均可耐受该反应。作者也选取部分底物对反应进行了同位素氘代实验，发现反应更倾向于发生在富电子和小位阻的位置(14-17b, 53-97%)。图3. 反应条件优化以及底物拓展（图片来源：Science）接着，作者展示了此立体编辑方法在合成化学中的应用。运用此反应对于传统DA反应的顺式六元环产物进行立体编辑，可以得到一系列用传统方法难以构建的非对映异构体(图4,24b-30b, 36-95%)。而利用此反应编辑一系列具有非对映选择性的反应的产物，如催化氢化得到的五元环、六元环以及并环产物(31b-34b, 36b, 57-94%)、共轭加成得到的六元内酯(35b, 40%)、碳正离子重排得到的顺式环丁烷产物(37b, 95%)和自由基环化得到的环戊烷产物(38b, 50%)时，可以得到相应的非对映异构体(图5)。作者也将此反应应用在了复杂分子的合成以及后期修饰上(图6)。运用此反应，作者可以一步以50%的收率从(+)-cedrol (43a)得到(+)-epi-cedrol(43b)。与之对比，之前的合成则需要9步，且是消旋的，总产率也只有7%。从drimene(1)到(–)-8β(H)-drimane(2b),已报道的合成需要4步。而在一步催化氢化得到8α(H)-drimane(2a)后，运用此反应可以以78%的总产率得到2b。而从天然产物(+)-cholic acid 转化到(+)-45b，已报道的合成需要7步。而在一步酯化以及氧化之后，运用此反应可以以76%的总产率得到(+)-45b,大大缩短了合成步骤且提高了合成效率。图4. 立体编辑DA反应的产物（图片来源：Science）图5. 立体编辑一系列非对映选择性反应的产物（图片来源：Science）图6.立体编辑在复杂分子合成上的应用（图片来源：Science）麻省理工学院Alison E. Wendlandt 课题组报道了一例室温光催化次甲基差向异构化反应，反应条件温和，可以方便地进行分子中未活化的次甲基手性中心构型的相互转化。此工作为复杂手性分子的合成提供了新的路径，可以便捷地得到一系列传统方法难以构建的非对映异构体，为复杂分子的立体编辑提供了一个强有力的工具。
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