图1. 利用逆向负氢穿梭催化动态形成三元复合物（图片来源：Nat. Chem.）

在当代有机合成中，对于复杂的目标化合物，最为理想的合成策略是尽可能通过最短路径，甚至是一步反应合成。由于多组分反应的模块化特点和快速生成多个新化学键的能力，可视为高效的合成方法。然而，如何设计出有价值的多组分反应是非常具有挑战性的。作者认为，预先设计好多组分反应物的组合方式，可以得到动态组装的处于平衡状态的复合物，具有尚未开发的巨大潜力（图1a）。将这些复合物转化为用于开发催化方法的模板，可以为复杂产物提供有价值的合成参考。

生物碱是许多珍贵天然产物和候选药物的核心结构，尤其是氮杂双环生物碱——两个并环共享氮原子的结构——在自然界中普遍存在，具有多样化的强大的生物活性（图1b）。事实上，超过1800个次生代谢物含有八氢吲嗪核心结构，自然界中已发现超过2000种吡咯里西啶和喹诺里西啶衍生物。尽管合成化学家已经开始挑战这些化合物，但由于它们结构的复杂性，仍然需要多步骤的合成策略。

本文中，作者采用环状胺，缺电子烯烃和醛的多组分反应，通过逆向负氢穿梭催化，报道了一步合成复杂双环生物碱结构的策略。作者认为所谓的逆向负氢穿梭催化，是指负氢迁移过程开始于负氢给出而不是负氢攫取。这种动态形成的复合物，通过不对称转化，对映和非对映选择性地合成有价值的生物碱类产物（图1c）。

Table 1. 逆负氢穿梭催化快速合成氮杂双环类生物碱（图片来源：Nat. Chem.）

如Table 1所示，作者了解到烯胺2与Michael受体3的可逆加成能短暂地形成donor–acceptor环丁烯4，并开始研究大位阻Lewis酸硼烷促进该中间体的扩环反应。有趣的是，作者发现在强Lewis酸B(C₆F₅)₃ 1a和弱Lewis酸Ph₃B 1e条件下都无法检测到产物，而在化学计量的三-（2,6-二氟苯基）硼烷1c条件下可以生成目标产物。将这一过程转化为催化模式则需要将催化量的Lewis酸1c和其预先制备的四烷基铵硼氢化物1c-H组合。如Table 1所示，双环-[4.3.0]，-[4.4.0]和-[5.4.0]体系可一步构建，产物为具有三个相邻手性中心的单一非对映异构体（5a-5c）。使用稠环反应物（5d和5e），以及引入取代基，极大地丰富了产物生物碱类型（5f和5g）。非环状仲胺也适用于该体系，最终得到多取代哌啶衍生物（5h）。使用线性醛可以非对映选择性地形成带有额外立体中心的氮杂双环结构（5k），而使用环烷基醛则得到螺环结构（5l）。作者还发现，反应效率不受硝基烯烃电子性质的影响：给电子（5n-5p）或吸电子（5q-5t）基团都可以良好的兼容，其它如杂环芳基（5u-5w）和烯基（5y）和炔基（5z）取代基都可以耐受。

图2. 逆向负氢穿梭概念的拓展：对映选择性合成、适用底物范围和机理循环。（图片来源：Nat. Chem.）

如图2a所示，作者也证明将反应错开顺序进行也是可行的。反应按照（1）烯胺缩合，（2）环丁烷形成和（3）负氢穿梭及扩环重组的顺序可一步进行，产物收率与标准反应相当。此外，反应顺序的改变使对映选择性合成成为可能。如图2a所示，如果使用（2）催化不对称Michael加成得到手性硝基烷烃中间体，继续（1）环化得到环丁烷，经由（3）负氢穿梭过程，最终可得到高对映选择性的氮杂环产物（(+)-5a - (+)-5r）。另外，缺电子烯烃的适用范围还包括三氟甲基酮（6），当这种底物与烯胺2结合时，会形成二氢吡喃，然后在加入催化剂后，以高产率转化为氮杂环7（图2b）。

随后，作者提出了可能的反应机理循环。两种反应物可以瞬时形成环丁烷或二氢吡喃（¹H NMR证实），这些瞬态物种通过开放的两性离子形式Int-1与它们各自的前体保持动态平衡。在Lewis酸催化作用下，亚胺部分迅速被硼氢化物1c-H还原成叔胺Int-3。随后1c在空间上最容易接近的位置攫取负氢得到形式上重组的亚胺离子Int-4，同时再生得到1c-H。随后，Int-4自发关环生成双环产物并释放1c，从而继续进行催化循环。

图3. 以天然产物骨架为导向的氮杂环官能团化反应（图片来源：Nat. Chem.）

最后，作者也发现该生物碱骨架可以很容易地转化为各种天然产物的核心结构（图3）。其它环结构，如trachelanthamidine骨架（超过250个生物碱的亚结构）可以由化合物5a通过缩环反应得到，产物9也包含吡咯里西啶生物碱核心结构。此外，化合物5a通过Polonovski-Potier反应，可在双环氮原子附近高区域和立体选择性地引入了多种取代基，包括α-烯丙基化产物（10），α-氰基化产物（11）以及Mannich反应产物（14）。而且，将化合物5b的硝基还原成氨基并进一步乙酰化可得到epiquinamide类似物12；将化合物7d的酮羰基还原最终得到lupinine类似物13。