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JACS：[4+2]对决[3+2+1]，谁雌谁雄？
来源：北京大学化学学院 2022-12-09
导读：近日，北京大学化学学院余志祥课题组发展了[3+2+1]反应的一个全新的版本，即铑催化的[4+2]反应。他们采用乙烯基环丁酮（可以认为是乙烯基环丙烷和一氧化碳的等价物）作为四碳组分，炔烃作为两碳组分，由一价铑与路易斯酸协同催化来构筑5/6并环或6/6并环体系。
“干将莫邪世不识，屠龙斩虎人始惊”。传说中最为锋利的剑是雌雄双剑干将与莫邪。干将和莫邪铸剑三年，得雌雄双剑，雄剑命名为干将，雌剑则称为莫邪。获得锋利无比的剑是古代将士梦寐以求的目标。在有机化学这门学科中，化学家用于合成的各种反应和催化剂则是他们手中之“剑”，是合成各种分子的工具。化学家手中的“剑”越多，进行合成时的策略也就越多，从而合成效率就会越高。因此，发展新化学反应和催化剂，让它们成为化学家手中“攻城拔寨”的利剑一直是有机化学中最重要、最激动人心、同时也最具挑战的前沿研究领域之一。2021和2022连续两年的诺贝尔化学奖都颁给了发展有机化学反应和催化剂这一领域，充分说明了这一领域的重要性和目前蓬勃发展的趋势。本文的作者之一余志祥教授曾赋诗一首，对有机化学反应发展进行礼赞（图1）。
图1. 余志祥教授的《有机化学反应赞》。
发展新反应来实现有机分子中广泛存在的六元环的高效合成，一直以来都是有机化学研究的核心课题之一。其中，最为著名且常用的反应是Diels-Alder反应，这一反应也获得了1950诺贝尔化学奖。但不同分子的取代千差万别，立体化学也不一样，有机化学家们仍然需要发展新的反应来高效合成不同的六元环结构。北京大学余志祥课题组的研究方向之一就是发展新型成环反应，为化学家合成各种分子提供合成工具。他们课题组发展了用于六元碳环合成的[5+1]、 [5+1]/[2+2+1]和[3+2+1]反应。其中的[3+2+1]反应采用铑作为催化剂，乙烯基环丙烷作为三碳组分，烯烃或炔烃作为二碳组分，一氧化碳作为一碳组分，可以用来合成不同取代的六元碳环。这一反应已经在galanthamine（J. Org. Chem. 2015, 80, 1952）、gracilamine（J. Org. Chem. 2016, 81, 6757）、α-agarofuran（Org. Lett. 2010, 12, 2528）、clovan-2,9-dione（Org. Lett. 2017, 19, 6040 & Org. Lett. 2022, 24, 5902）、ent-kaurane diterpenoids（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 2238，北京大学雷晓光课题组成果）等多种天然产物和药物活性分子的合成中得到应用（图2）。[3+2+1]反应一个较为遗憾的地方是该反应至今还没有发展出其不对称催化版本，一般只能通过底物的手性基团进行诱导来实现光学活性环加成产物的合成。
图2. 余志祥课题组发展的[3+2+1]反应及采用该反应合成的天然产物。
最近，余志祥课题组发展了该[3+2+1]的一个全新的版本，即铑催化的[4+2]反应（图3）。他们采用乙烯基环丁酮（可以认为是乙烯基环丙烷和一氧化碳的等价物）作为四碳组分，炔烃作为两碳组分，由一价铑与路易斯酸协同催化来构筑5/6并环或6/6并环体系。该[4+2]反应是通过在环丁酮2-位引入乙烯基取代作为导向基诱导铑对环丁酮的碳-碳键活化，同时酮羰基可以与路易斯酸配位，进一步活化环丁酮的碳-碳键。这一协同催化模式选择性切断羰基与季碳中心之间的碳-碳键，不仅成功地构建六元环系，还成功拓展到烷基及多种电子效应的芳基上，大部分底物都具有中等到良好的收率，对氰基，酮羰基，酯基及酰胺等官能团具有良好的兼容性。[4+2]反应可以使用手性的环丁酮，并在反应中将底物的手性传递到最终产物，从而构建具有桥头手性季碳中心的双环产物。该[4+2]反应中的乙烯基也可以进行多取代，这大大拓展了反应的应用范围。
图3. 余志祥课题组发展的[4+2]反应及底物适用范围。图片来源：JACS为了进一步展示这一反应潜在的应用价值，课题组对[4+2]环加成反应的产物2a进行了衍生化实验（图4）。产物中的羰基可以顺利地转化为缩酮（5a，伴随着酸性条件下的双键迁移）、羟基（6a）。[4+2]产物中四级碳相连的乙烯基的后续转化反应也进行了研究，可以实现Pd/C氢化反应（2aa）、锇酸钾和高碘酸钠的条件下的氧化裂解（7a）后进行Horner-Wadsworth-Emmons反应生成相应的丙烯酸酯衍生物（8a），双溴化反应（9a），Wacker氧化（10a）及与原位生成的1,3-偶极子苯甲腈氧化物进行的偶极[3+2]环加成（11a）。在尝试Corey-Chaykovsky反应时，作者意外的发现产物不是目标的环丙烷产物，而是在碱性条件下发生了对甲苯磺酰基的消除，得到了环状亚胺12a。以上的衍生化反应说明[4+2]反应在合成上用非常大的潜在应用价值。
图4. [4+2]环加成产物的后转化研究。图片来源：JACS基于视觉动力学分析和DFT计算（具体细节请参考文章），作者提出了图5所示的机理。催化活性物种A由反应循环之外的二聚体休眠态解离生成。然后，通过TS-OA发生氧化加成过程，这一步被认为是反应的决速步，随后底物中的炔配位后生成B。经过配位炔的迁移插入、还原消除和催化剂转移，最终形成环加成产物2。其中ZnCl2（或ZnI2）被认为具有促进C−C的活化和原位生成活性阳离子铑的作用。
图5. 作者基于动力学研究和DFT计算所提的[4+2]反应机理。图片来源：JACS本文对余志祥课题组报道的[3+2+1]环加成反应进行了回顾，对新发展的[4+2]环加成反应进行了介绍。由于这两种反应在合成上具有一定的等价性，作者认为[3+2+1]在功能分子合成上的成功应用也可以复现在[4+2]反应上。而在具体应用上，二者又有各自的特点。那么科学家将采取哪一种反应呢？如果将[4+2]反应和[3+2+1]反应比喻成“合成具有桥头四级碳的双环和多环骨架”的雌雄宝剑，也许只有由科学家对它们应用的多少来决定这两个反应谁雌谁雄（图6）。我们期待和欢迎更多有机化学合成大家能应用这两个反应解决合成上的一些挑战问题。
图6. 余志祥课题组的[4+2]反应与[3+2+1]反应。本文的研究工作是在余志祥教授指导下由课题组的博士研究生张管宇、张攀及李冰文作为共同第一作者完成的，刘康博士和李俊博士在该研究的前期探索中做出了重要贡献。感谢国家自然科学基金委的资助和北京大学高性能计算平台的支持。Dual Activation Strategy to Achieve C–C Cleavage of Cyclobutanes: Development and Mechanism of Rh and Zn Cocatalyzed [4 + 2] Cycloaddition of Yne-VinylcyclobutanonesGuan-Yu Zhang, Pan Zhang, Bing-Wen Li, Kang Liu, Jun Li, and Zhi-Xiang YuJ. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 21457–21469, DOI: 10.1021/jacs.2c04244余志祥，北京大学化学学院教授。1987-1991，武汉大学，学士；1994-1997，北京大学，硕士；1997-2001，香港科技大学，博士；2001-2004， 加州大学洛杉矶分校，博士后；2004-2008，北京大学，副教授，博导，理论和合成有机化学学术带头人，独立课题研究组组长；2008-现在，北京大学，教授，博导，理论和合成有机化学学术带头人。余志祥教授主要从事于将理论计算和有机合成相结合来研究有机化学反应机理，发展有机合成方法，并将发展的有机合成方法应用于天然产物与药物分子的合成。目前已对Lu-[3+2]环加成反应、金属催化环加成反应、卡宾的插入反应等几十种重要化学反应的机理进行研究; 从理论和实验上发现和验证了[1,2]-质子迁移过程需要水和其它质子给体作为催化剂的重要现象; 提出一种新的半定量的前线分子轨道方法来计算反应的活化能以及分子的亲核性和亲电性; 发展了合成不同环系的[3+2], [5+1], [3+2+1], [3+3+1], [5+2], [4+2+1], [7+1], [5+2+1]等成环反应并将其中的一些反应用于多个天然产物的合成。余志祥教授近年获得的主要荣誉有: 1. 药明康德生命化学研究奖-学者奖，2018；2. 北京大学拜尔研究者奖，2018；3. 教育部长江学者，2015；4. 全国百篇优秀博士论文指导导师，2012；5. 中国化学会-SciFinder有机合成创造奖，2011；6. 中国化学会-巴斯夫公司青年知识创新奖，2011；7. 中国化学会-物理有机化学奖，2011；8. 国家杰出青年基金获得者，2008。
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