（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

含有α-季碳手性中心的酮，广泛存在于生物活性化合物以及具有价值的中间体中。目前，化学家们已开发大量构建含有α-季碳手性中心环酮的直接催化对映选择性方法，但对于含有α-季碳手性中心的非环状酮的不对称方法仍有待进一步的探索。其中，烯醇化物的烷基化反应是构建非环状骨架的一种方法。E. N. Jacobsen课题组报道了一种手性Cr-salen配合物促进的三丁基锡烯醇化物的烷基化反应，合成了相应的α-季碳甲基酮。B. M. Stoltz课题组报道了一种钯催化体系，可用于对映选择性引入烯丙基单元。同时，化学家们还开发了其它几种相关的对映选择性策略，涉及β-酮羰基化合物的α-烷基化与α-卡宾插入、铜催化的酰基亲核试剂的烯丙基取代以及四取代环氧化物的重排的过程。另一种C-C键形成策略涉及前手性亲核试剂和适当的羰基亲电试剂的拦截。

含有合适离去基团的酰基亲电试剂是一种直接合成α-季碳羰基化合物的一种极具吸引力的底物。2019年，张俊良课题组（ACS Catal. 2019, 9, 6890.）报道了一种铜催化1,1-二取代联烯与酸氟化物（acid fluorides）的对映选择性硼酰化反应，但不适用于烯基和烷基亲电试剂（Scheme 1A）。2020年，麻生明院士团队（Chem. Sci. 2020, 11, 9115.）报道了一种对映选择性加氢酰化的方法，合成了芳基和烷基取代的α-季碳酮。2020年，Hoveyda课题组（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 18200.）报道了一种铜催化1,1-二取代联烯与腈合成α-季碳酮的方法，并以高对映选择性合成了三种双烷基取代的α-季碳酮。总的来说，这些方法是有效的，并且提供了具有优异立体选择性的酮产物，然而，反应的原位性质使得各种二烷基取代（或二芳基）四元手性中心的合成成为问题。同时，对于具有两个大小相似的基团，很难控制E/Z亲核试剂的选择性。近日，北卡罗来纳大学教堂山分校Simon J. Meek课题组报道了一种高效和对映选择性合成含有α-季碳手性中心的酮和醛的实用方法（Scheme 1B）。

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首先，作者通过易得的羧酸衍生物与氯甲酸甲酯反应，可以良好的收率合成所需的酰基碳酸酯（如5，作为酰基亲电试剂），且无需任何纯化（eq 1）。

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其次，作者以芳基酰基碳酸酯6与二硼试剂7作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以CuOtBu作为催化剂，L2作为配体，CD₃OD作为添加剂，在THF溶剂中-50 ^oC反应16 h，可以>98%的收率得到产物8，er为95.5:4.5。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对酰基碳酸酯底物5的范围进行了扩展（Scheme 2）。研究表明，一系列芳基羧酸衍生物、烯基/炔基羧酸衍生物以及烷基羧酸衍生物，均可与9顺利反应，获得相应的产物10a-10l、11a-11e和12a-12d，收率为32->98%，er为90:10-99:1。

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紧接着，作者对二取代的烯丙基1,1-二硼试剂2的底物范围进行了扩展（Scheme 3）。研究表明，当底物2中的R¹与R²为不同的烷基、环烷基、芳基时，均可与5顺利反应，获得相应的产物13a-13g，收率为60->98%，er为90:10-98:2。同时，通过该策略还可合成环丁基取代的α-季碳酮产物13h，收率为35%，er为90:10。

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随后，作者发现，当使用草酸二甲酯（14）作为底物时，可与一系列有机二硼试剂2顺利反应，获得相应的α-季碳-α-酮酯衍生物15a-15h，收率为54->98%，er为96:4-99.5:0.5（Scheme 4A）。同时，当以甲酸甲酯（16）作为底物时，也能够参与反应，获得相应的α-季碳醛产物17。然而，由于醛产物对柱色谱分离不稳定，因此，为了测定对映选择性，将粗产物进行钯催化交叉偶联以生成稳定的化合物，如18a-18d，两步总收率为33-49%，er为92:8-97:3（Scheme 4B）。

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此外，通过CD₃OD对于对映选择性和转化率的影响研究表明，CD₃OD能够促进催化剂的循环周转（22→23），并且可抑制任何竞争性转金属化（Scheme 5A）。同时，作者提出了一种合理的催化循环过程（Scheme 5B）。

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最后，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 6）。首先，10e与3-溴吡啶经钯催化的交叉偶联反应，可以59%的收率得到偶联产物24。13b与环己烯酮经Rh-催化的非对映选择性共轭加成反应，可以85%的收率得到产物25，dr>98:2（Scheme 6A）。其次，15f在NaBH₄条件下进行还原反应，可以55%的收率得到α-羟基酯产物26，dr为3:1（Scheme 6B）。此外，10h经氧化、还原胺化以及环化的串联过程，可以47%的收率得到吡咯烷产物27，dr为1:1（Scheme 6C）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）