（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

从头合成在药物发现和材料科学中至关重要，但后期多样化方法能够对其进行相应的补充。自然界中普遍存在的一种后期修饰是异戊烯基化（prenylation），即类异戊烯衍生物（isoprenoid）向生物分子的基团转移，范围从蛋白质到次级代谢产物（Figure 1）。在大多数情况下，亲脂修饰使其次级代谢产物的效力增强，这被认为是类异戊烯基团的疏水、π-π相互作用和细胞膜束缚能力的结果。虽然异戊烯基化可以提高异戊烯基化天然产物的生物活性，但高度亲脂性标签会降低生物利用度、血浆吸收，并对药物运输、分布和代谢产生不利的影响。因此，对异戊烯基团进行可行且普遍的后期C-H官能团化，能够改善异戊烯基化天然产物的关键药代动力学特性，以及优化物理化学药物特性和促进构效关系探索的潜力，将是非常有意义的。

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前期，化学家们开发了多种异戊烯衍生物的C-H官能团化反应的方法（Figure 2）。例如，Romo与Sharpless课题组实现了异戊烯衍生物中烯丙基位的直接后期C-H官能团化反应，但存在位点选择性低、化学选择性低或存在过度氧化的风险（Figures 2a-2b）。同时，化学家们还提出了一种可替代的和概念上不同的策略，该策略使用烯基键作为合成手柄，并通过交叉复分解（CM）实现了形式C-H键的活化，但常需苟刻的反应条件（Figure 2c），并形成了反应性的Michael受体（Figure 2d）。为了解决上述挑战，Tibor Soós与Imre Pápai课题组考虑了在CM反应中引入isosteric氧杂环丁烷和氮杂环丁烷单元的可能性（Figure 2f），因为这两种四元杂环单元最近已成为药物开发中的流行骨架，并被用作极性偕-二甲基替代物。然而，对于富电子和高度取代的烯烃之间进行CM的方法，仍有待进一步探索。2006年，Howell课题组（Org. Lett. 2006, 8, 2139.）研究表明，氧杂环丁烷和氮杂环丁烷衍生物的环外张力C=O或C=C键能够增强反应性，包括缺电子烯烃衍生物的CM反应（Figure 2e）。

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首先，作者以异戊烯化的茴香醚1作为模型底物，对几种富电子的四元杂环化合物进行了筛选（Figure 3）。当以Ru-I作为催化剂，在DCM溶剂中40 ^oC反应16 h，仅当使用N-Boc保护的3-亚甲基氮杂环丁烷3为底物时，可以30%的收率得到产物2。为了进一步提高反应的收率，作者对反应条件进行了优化（Table 1）。当以Ru-II作为催化剂，在DCM溶剂中40 ^oC反应16 h，可将反应的收率提高至99%。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

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在获得上述最佳反应条件后，作者以氮杂环丁烷衍生物3为底物，对烯烃的底物范围进行了扩展（Table 2）。研究表明，含有各种O-基Lewis碱官能团的底物，均与体系兼容，获得相应的产物6-12，收率为31-89%。然而，对于缺电子的三取代烯烃，未能发生反应，如13和14。空间位阻较小的末端烯烃类似物，也是合适的底物，可获得相应的产物15-16，收率为40-84%。富电子的末端烯烃，也是合适的底物，可以67%的收率得到产物17。值得注意的是，该策略还可用于结构复杂分子的后期衍生化，如柠檬醛、(-)-α-红没药醇、蛇床子素，获得相应的产物18-20，收率为77-83%。

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紧接着，作者以氧杂环丁酮为底物，通过还原反应，可获得3-亚甲基氧杂环丁烷21（Figure 4a）。同时，以22和1为底物，通过串联接力关环复分解反应（RCM）和交叉复分解反应（CM），可合成氧杂环丁烷-异戊烯衍生物23（Figure 4b）。

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随后，作者以双氧杂环丁烷衍生物22为底物，对烯烃底物的范围进行了扩展（Table 3）。研究表明，一系列异戊烯基底物和烯丙基底物，均可与22顺利反应，获得相应的产物23-29，收率为73-81%。在稍微修改的条件下，可以26%的收率得到香叶醇衍生物30。然而，N-异戊烯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的三氟乙酸盐，未能发生反应，如31。此外，该策略还可用于一些复杂天然产物的后期衍生化，获得相应的产物32-38，收率为34-87%。

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此外，通过条件的优化后发现，一系列氧/氮杂环丁烷衍生物，均可与烯烃衍生物顺利进行交叉复分解反应，获得相应的四取代产物39-47，收率为18-96%（Table 4）。

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最后，作者通过相关的DFT以及相关文献的查阅，对反应机理进行了研究（Figure 5）。首先，Ru-II与氧杂环丁烷22反应，生成氧杂环丁烷衍生的Ru卡宾cat-L。cat-L通过分子内交叉复分解反应可进行环戊烯（25）的消除，生成cat-ox配合物。上述过程，作为反应的引发步骤（Figure 5a）。其次，根据相关的过渡态的结构分析（Figure 6），作者提出了两种合理的催化循环过程。在第一种机理中（Figure 5b），催化活性Ru配合物cat-ox优先与双氧杂环丁烷22反应，生成氧杂环丁烷二聚物45（涉及TS_dim，Figure 6a）和相应的Ru卡宾cat-L。cat-L消除了挥发性环戊烯（25）（涉及TS_cp，Figure 6b），并且再生了cat-ox。尽管如此，异戊烯基底物1也可以与cat-ox反应（cycle B），但预计副产物24的形成（涉及TS_pren，Figure 6c）在动力学和热力学上都比直接形成的产物23更有利。最后，cat-R和45之间反应（涉及TS_prod，Figure 6d），从而获得产物23，并回收cat-ox。在第二种机理中（Figure 5c），cat-ox + 1→cat-R + 24（与cycle B中相同）。cat-R可与22反应，生成中间体R-L（涉及TS_R-L，Figure 6e）。cat-ox和R-L反应（涉及TS_prod′，Figure 6f），可生成产物23。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

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