（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

α-羟基羧酸（α-HCAs）在食品、化妆品、纺织品、日用化学品和聚合物工业中有着广泛的应用。同时，α-HCAs还广泛存在于各种药物和生物活性分子中。然而，目前合成这些分子的方法很难满足市场需求。传统上合成α-羟基羧酸的方法存在反应步骤繁琐、条件苛刻、后处理繁琐、底物范围窄等弊端，并且需使用预官能团化的底物、化学计量氧化还原试剂、有毒的试剂等（Figure 1A）。因此，开发一种原子经济和可持续的合成α-羟基羧酸的方法，具有重要的意义。最近，涂涛团队（ACS Catal. 2021, 11, 12833.）与Maji团队（ACS Catal. 2022, 12, 3995.）分别使用铱和锰催化剂，通过氢氧化物介导的邻二醇的重构，合成了α-羟基羧酸（Figure 1B）。虽然该策略对环境友好，但仍需使用氧化还原试剂，并且需从头多步合成的邻二醇。近日，印度加尔各答科学教育与研究所Biplab Maji课题组报道了一种锰催化乙二醇与伯醇的无受体脱氢偶联反应，直接合成了一系列具有价值的α-羟基羧酸衍生物（Figure 1C）。同时，该反应具有反应条件温和、底物范围广泛等特点。并且，该策略还可用于次级代谢产物、α-氨基酸、α-硫代羧酸以及几种药物和生物活性分子的合成。此外，作者还提出了一种假设的机理（Figure 1D）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以乙二醇1与正丁醇2a作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以Mn-III作为催化剂，KOH作为碱，氩气保护下在tBuOH溶剂中140 oC反应8 h，可以99%的收率得到α-羟基羧酸产物3。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Figure 2）。首先，具有不同链长度的伯醇，均可与乙二醇顺利反应，获得相应的产物4-8，收率为57-97%。具有苯基和噻吩基取代的脂肪族伯醇，也是合适的底物，获得相应的产物9和10，收率为50-70%。一系列支链脂肪族伯醇，如异丁醇、二氢香茅醇、香茅醇和衍生自新洋茉莉醛的醇，均可顺利反应，获得相应的产物11-14，收率为55-84%。环状伯醇，如环己基和环丙基甲醇，也是合适的底物，获得相应的产物15和16，收率为84-90%。其次，苯甲醇及其衍生物，也与体系兼容，获得相应的产物18-22，收率为50-99%。此外，各种长链脂肪族酸衍生的醇，如肉豆蔻醇、鲸蜡醇和油醇，均可顺利进行反应，获得相应的产物23-25，收率为56-76%。值得注意的是，在这些氢气释放的条件下，香茅醇（13）和油醇（25）中的不饱和双键不受干扰，没有得到氢化副产物。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Figure 3）。首先，以甲醇作为C1源和乙二醇作为C2源，在上述条件下，可合成乳酸26（LA），收率高达99%，TON高达12125（Table 2）。其次，克级规模实验，可以72%的收率得到α-羟基羧酸产物9。9经进一步的酯化以及羟基的保护，可以80%的收率得到化合物28。28在碱性条件下进行反应，分别获得相应的α-氨基酸、α-硫代羧酸、半胱氨酸衍生物29-31，收率为75-94%。依那普利（33，Enalapril）是一种用于治疗高血压、心血管和肾脏疾病的ACE抑制剂，以9为初始底物，仅需四步反应即可合成，总收率为60%。赖诺普利（35，Lisinopril）衍生物是另一种ACE抑制剂，以9为初始底物，仅需三步反应即可合成，总收率为52%（Figure 3A）。此外，以乙二醇为初始底物，经三步反应，可获得合成迷迭香酸（38，Rosmarinic acid）的关键前体37，总收率为59%（Figure 3B）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，作者提出了一种合理的催化循环过程（Figure 4A）。Mn-III经KOtBu处理后，形成配合物Mn-IIIa。Mn-IIIa可介导乙二醇和伯醇的脱氢，生成Mn-IIIc。Mn-IIIc很容易转化为Mn-IIIb，并再生活性的Mn-IIIa。为了进一步验证上述的机理，作者进行了相关的实验研究。首先，氘代实验表明，快速（脱）氢化平衡以及在这些条件下碱介导的酮-烯醇互变异构，导致氢氘交换（Figure 4B）。其次，通过相关可能中间体（40和41）的对照实验表明，反应涉及氢氧化物介导的Cannizzaro反应的过程（Figure 4C）。此外，在1与2的标准反应体系中，GC分析表明，析出的氢气不含伴随的CO或CO2，所有这些实验进一步探讨了反应的序列（Figure 4D）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

印度加尔各答科学教育与研究所Biplab Maji课题组报道了一种锰催化乙二醇与伯醇的无受体脱氢偶联反应，可直接合成一系列有价值的α-羟基羧酸衍生物。该策略是高效、清洁和环境友好的，因为它利用可再生原料、乙二醇和伯醇作为底物，地球上丰富的金属配合物作为催化剂，副产物仅有水和氢气。其次，通过该策略还可合成乳酸，TON高达12125。此外，该策略还可应用于合成α-氨基酸、α-硫代羧酸以及多种药物和生物活性分子。

文献详情：

Satyadeep Waiba, Kakoli Maji, Mamata Maiti, Biplab Maji*. Sustainable Synthesis of α-Hydroxycarboxylic Acids by Manganese Catalyzed Acceptorless Dehydrogenative Coupling of Ethylene Glycol and Primary Alcohols. Angew. Chem. Int. Ed. 2023