（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

三烷基胺是天然产物和药物化合物中的重要结构单元。其N-甲基取代基的去除或取代是一种有用的转化方式，常用于药物合成和药理学与药物代谢研究。经典的叔胺N-去甲基化方法包括氯甲酸酯参与的von Braun反应（Scheme 1A）和Polonovski反应。但是其需要剧烈的反应条件以及使用毒性试剂，因此限制了反应的官能团兼容性以及具有较差的反应位点选择性。尽管其它方法如生物化学、光化学、电化学以及过渡金属催化等同样有所报道，但是其通常局限于特定结构底物，因此缺乏广泛的适用性。在过去的十年中，光氧化还原和镍催化相结合使基于新反应途径的断键方法成为可能。2021年，Tomislav Rovis课题组发展了光/镍共催化策略，在温和条件下实现了三烷基胺的选择性的C(sp2)−C(sp3) N-Me芳基化反应（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 16364）。为了进一步拓展三烷基胺骨架的后期衍生化的范围，最近，Tomislav Rovis课题组基于Doyle（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 5800）和Hadt（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 6516）等人最近对光诱导Ni-Ar键均裂过程的机理探索，发展了新的光诱导、镍催化的选择性N-去甲基化方法。其使用芳基或烯基溴作为C(sp2)自由基源（氢原子转移试剂），在温和条件下通过氮α-位攫氢和氧化实现了三烷基胺的N-去甲基化过程（Scheme 1B）。与经典的von Braun反应相比，此HAT方法可以与其实现互补的位点选择性。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者选择三烷基胺1和对溴苯腈Br1作为模板底物进行反应探索（Table 1）。通过一系列反条件筛选，作者发现当使用1 (1 equiv), Br1 (1.1 equiv), NiCl2(H2O)6 (5 mol %), 有机光催化剂5CzBN (1 mol %)，NaOPiv (1.0 equiv)作碱，H2O (36 μL, 10 equiv)，在CH3CN (0.1 M)中，蓝光(427 nm)照射下反应12小时，可以以66%的产率得到去甲基化产物2（Table 1, entry 1）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最优反应条件后，作者首先探索了苄胺底物的选择性去甲基化过程的适用范围（Table 2）。传统的N-脱甲基反应通常不能兼容苄胺，其仅能得到脱苄基产物（Table 2A）。而使用此策略可以实现N,N-二甲基苄胺4的选择性脱甲基化，得到4a为主要产物。而当使用大位阻的芳基溴试剂Br3时，以Ni(cod)2为催化剂，可以以51%的产率，＞20:1的选择性实现4a的合成。此外，不同取代的苄胺底物均可顺利实现转化，以中等至良好的产率，＞20:1的选择性实现去甲基化产物5-13的合成（Table 2B）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者对此转化的机理进行了研究（Scheme 2）。在不存在光催化的条件下，直接使用390 nm UV光照射时仍可以46%的产率得到去甲基化产物。由此表明α-氨基自由基的氧化/去质子化过程并不是主导的。随后，当作者使用NaO2CAd作碱时并未观察到金刚烷生成，由此排除了通过Ni-羧基键均裂生成羧基自由基的可能性（Scheme 2B）。此外，作者在镍催化390 nm光照下，使用N-甲基吡咯可以捕获到芳基自由基，且控制实验表明光照是芳基自由基生成的必要条件（Scheme 2C）。当体系中不存在碱时，作者观察到脱苄基底物5b为主要产物，可能是由于产生的溴自由基攫取了较弱苄基的C-H键所造成的（Scheme 2D）。基于上述实验，作者在Scheme 2A中提出了此转化可能的催化循环。接下来，作者探索了光催化剂在体系中的作用。与不使用光催化剂相比，在427 nm光照下使用5CzBN（(*Ered = 1.31 V vs SCE; ET = 65.3 kcal/mol）、Ir(ppy)3（*Ered = 0.31 V vs SCE; ET = 55.2 kcal/mol）以及Ir(dFppy)3（*Ered = 0.77 V vs SCE; ET = 63.5 kcal/mol）等光催化剂均有效提高了产率。这为此转化是通过能量转移(EnT)途径而非单电子转移(SET)途径提供了额外的证据（Scheme 2E）。此外，作者通过控制实验表明，体系中外加的氯源（TBACl, 10 mol %）可以有效提高反应的选择性（Scheme 2F）。可能是由于当使用NiCl2(H2O)6作为催化剂时，体积更小且更具亲电性的氯自由基可以发生竞争的苄位攫氢过程，从而降低了反应的选择性（Scheme 2G）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，为了进一步证明此转化的应用性，作者对一系列含有三烷基胺骨架的药物和天然产物复杂分子的兼容性进行了考察（Table 3）。实验结果表明，此转化对羟基（22）、酯基（18-20）、酮（23）等官能团都能兼容，以40-61%的产率得到相应的N-去甲基化且Boc保护的产物15-30。值得注意的是，此体系对一系列复杂生物活性分子，如Diltiazem、Tropinone、Dextromethorphan、Clomipramine、Trimipramine、Verapamil等均具有良好的兼容性（21-30，40-64%）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

美国哥伦比亚大学（Columbia University）Tomislav Rovis课题组报道了新的光诱导、镍催化的选择性N-去甲基化方法。其使用芳基或烯基溴作为氢原子转移试剂，在温和条件下通过氮α-位攫氢和氧化实现了三烷基胺的N-去甲基化过程。该方法具有广泛的官能团相容性，且可以适用于复杂分子的后期衍生化。机理研究表明，通过光诱导Ni−C(sp2)键的均裂产生的C(sp2)自由基，而非卤自由基参与了三烷基胺的氢原子攫取过程。通过对C(sp2)−Br的空间位阻控制，此氢原子转移（HAT）策略可以在苄基取代胺存在的情况下高位点选择性的实现去甲基化过程，这与经典的von Braun反应方法的选择性是互补的。

文献详情：

Xiao Zhang, Yangyang Shen, Tomislav Rovis*, Photoinduced Nickel-Catalyzed Selective N-Demethylation of Trialkylamines Using C(sp2)–Bromides as HAT Reagents. J. Am. Chem. Soc. 2023, https://doi.org/10.1021/jacs.2c12767