（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在远离反应位点且电性和空间位阻上相似的亚甲基碳上进行选择性的官能团化是有机合成中的一个长期目标，但由于未活化亚甲基的相似反应性，因此开发相应的反应具有挑战性。烯烃的远程加氢官能团化是实现这一合成目标的潜在途径（Scheme 1A），其可在烯烃上引入一个氢，并在烯烃远端引入一个官能团。通过链行走进行的远程氢硅化是一种经典的反应，已知用硼烷以及芳烃或杂芳烃进行远程氢官能团化反应。虽然镍催化的形式远程氢芳基化和氢烷基化也有报道，但具有更多极性X-H键的烯烃的远程加氢官能团化仍不发达。目前，通过将硅烷作为氢化物供体和羟胺酯或二噁唑酮作为胺化试剂，实现了少量烯烃的形式远程氢胺化反应（Scheme 1B）。

Hartwig课题组设想了一种反应，其中含有N-H键的单一试剂可以引发烯烃异构化并传递氨基以形成产物。虽然合成上具有吸引力，但这种反应可在多个内部位点生成含有氨基的混合产物。最近，Hartwig课题组（Nature 2020, 588 ,254; Chem. 2022, 8, 532;J. Am. Chem. Soc. 2021, 143,359.）报道了一种利用2-氨基吡啶催化内和末端烯烃的氢胺化反应，其中通过抑制异构化从而直接进行氢胺化反应（Scheme 1C）。近日，John F. Hartwig教授课题组通过将异构化和区域选择性N-H加成相结合，实现了二取代烯烃的远程氢胺化反应（Scheme 1D）。其中，通过调节N-H供体的电子性质来延缓迁移插入速率，并调节二膦配体的骨架和芳基片段来促进所需的远程区域选择性氢胺化。化学加。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以cis-4-辛烯1a与2-氨基-6-氟吡啶2b作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Scheme 2）。当以[Ir(coe)2Cl]2（2.5 mol %）作为催化剂，DIP-Ad-SEGPHOS（L14）（6 mol %）作为配体，NaBArF（6 mol %）作为添加剂，在二氧六环溶剂中90 oC反应4 h，可以91%的收率得到产物3ab，选择性为91%

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 3）。首先，Z-烯烃、E-烯烃和1,1-二取代烯烃，均可以高收率和高区域选择性进行远程氢胺化反应，获得相应的产物3ab-3db。其中，含有两个潜在的近末端反应性位点的烯烃，反应仅在位阻较少的位置进行选择性远程氢胺化反应，如1db。乙烯基芳烃衍生物以及β,γ-不饱和酯，也是合适的底物，获得相应的产物3eb-3gb，收率为58-83%，选择性为91->95%。同时，含有多种适当保护和游离官能团的烯烃，如受保护的胺（3hb，3nb）、受保护的醇（3ib-3jb）、烷氧羰基（3kb-3ob，3qb-3rb）以及带有给电子和吸电子的芳烃（3kb-3ob）和杂芳烃（3pb-3qb），均与体系兼容，收率47-92%。并且，氢胺化反应也可发生在含有近端、全取代β-碳的烯烃上，获得相应的产物3kb-3sb，收率为47-84%。其次，烯烃的异构体混合物，也可进行区域汇聚性反应，可以高收率与优异的区域选择性获得相应的产物3tb和3ab。此外，该策略还可用于一些生物活性分子的后期修饰，获得相应的产物3ub-3xb，收率为58-89%。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者对氨基吡啶的范围进行了扩展（Scheme 4）。首先，在6-位含有三氟甲基和二氟甲基取代的氨基吡啶（2c-2d），可以高区域选择性与高收率获得相应的产物，收率为56-67%。其次，含有卤素与-OTf取代的氨基吡啶（2e-2h），也以良好的收率进行氢胺化反应，为进一步的交叉偶联和SNAr反应提供了可能。此外含有一系列适当保护或游离官能团的氨基吡啶，如受保护的醇（2i）、受保护的胺（2j）、烷氧羰基（2k）、烷基（2l）、芳基和杂芳基（2m-2s），均与体系兼容，收率为46-88%。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 5）。研究表明，3ab可与一系列硫基、氧基和氮基亲核试剂在DMF/120 oC条件下顺利进行SNAr反应，获得相应的产物4ab-9ab，收率为72-93%。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

美国国家科学院院士、美国艺术与科学院院士、美国加利福尼亚大学伯克利分校劳伦斯伯克利国家实验室John F.Hartwig教授课题组报道了一种铱催化非活化二取代烯烃与缺电子2-氨基吡啶的远程氢胺化反应，涉及异构化和区域选择性N-H加成的过程。反应的关键之处在于，（1）开发的6-位带有吸电子取代基的氨基吡啶，通过改变烯烃的氢胺化与异构化的相对速率，提高了对远端位点的选择性。（2）通过评估配体模块对反应性和选择性的空间和电子效应，开发了一种新型的DIP-Ad-SEGPHOS配体。其次，烯烃的异构体混合物，也可进行区域汇聚性反应，合成一系列胺产物。此外，通过后期与多种亲核试剂进行的亲核芳香取代反应，进一步证明了反应的实用性。

文献详情：

Senjie Ma, Haoyu Fan, Craig S. Day, Yumeng Xi, John F. Hartwig* . Remote Hydroamination of Disubstituted Alkenes by a Combination of Isomerization and Regioselective N − H Addition. J. Am. Chem. Soc. 2023 , https://doi.org/10.1021/jacs.2c13054