导读

近期，德国莱布尼茨催化研究所（Leibniz-Institute for Catalysis (LIKAT)）Johannes G. de Vries课题组发展了CoCl2/(S,S)-Ph-BPE催化的碳环烯酰胺的对映选择性氢化反应。一系列三取代碳环烯酰胺可以顺利参与反应，以优良的产率和对映选择性（高达99%）实现相应的饱和酰胺的合成。此外，氢化产物还可以通过碱性水解实现手性胺的合成。机理研究表明此催化循环中存在高自旋的Co(II)物种，且碳碳双键的氢化经历了σ-键复分解反应路径。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，文章链接DOI：10.1002/anie.202301329。

正文

光学纯的碳环骨架（如手性环烷烃、胺类、酰胺类、醚类、酯类等）广泛存在于药物和生物活性分子中。在此类分子的众多合成方法中，利用具有不饱和双键（C=C, C=N, C=O）的环状底物进行对映选择性氢化是最理想的策略之一。而实现前手性烯烃（如具有酰胺骨架的三取代环烯烃）的不对称氢化是一个具有挑战性的任务。实现此类烯烃的不对称氢化过程是非常重要的，因为它们相应的手性胺衍生物如，如Tametralin、Sertraline、Alnespirone、Terutroban、Rotigotine、Rasagiline、Indatraline等均具有一定的治疗功能（Figure 1, top）。通常来讲，手性酰胺的合成依赖于使用过渡金属催化剂（Figure 1, middle）但是目前已知的催化剂在环烯烃的氢化过程中能展现出良好对映选择性的并不多。此外，其通常需要使用铑、钌、铱等贵金属的参与（Figure 1, bottom）。而此类过渡金属的高成本和不稳定的价格促使研究人员发展廉价的催化剂来实现此转化。最近，德国莱布尼茨催化研究所 (LIKAT) Johannes G. de Vries课题组发展了廉价的钴催化体系，实现了碳环烯酰胺的对映选择性氢化反应。在CoCl2/(S,S)-Ph-BPE催化下，一系列三取代碳环烯酰胺可以以良好的对映选择性实现相应的饱和酰胺的合成。 下载化学加APP到你手机桌面，更方便更多收获。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者首先选用碳环烯酰胺1a作为模板底物进行反应探索，通过对一系列钴催化剂前体（Table 1）和手性配体（Figure 2）进行筛选，作者发现当使用CoCl2（5 mol%），(S,S)-Ph-BPE（5 mol%），在MeOH 中，H2（60 bar）下，60 oC反应16小时可以以90%的产率，94:6 的e.r.值得到氢化产物2a。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在得到了最优反应条件后，作者对此体系的底物兼容性进行了考察（Scheme 1）。酰胺上的不同烷基取代基，如Et (1b), n-Pr (1c), i-Pr (1d), t-Bu (1e), di n-Pr (1f), Cy (1g), Ph (1h)等均可兼容，以接近定量的产率（89-98%）和良好的对映选择性（e.r. 93:7-99:1）实现了氢化过程。此外，苯环上的不同取代，如OMe、Br等均可兼容，以90-98%的产率和良好的对映选择性（e.r. 88:12-99:1）实现了氢化产物2i-2y的合成。随后，作者考察了α-烯酰胺的兼容性，实验结果表明1z, 1aa-1ae均可实现转化，以94-97%的产率实现了产物2z, 2aa-2ae的合成。值得注意的是，七元环烯酰胺1f也可参与此转化，以97%的产率，93:7 的e.r.值得到氢化产物2af。遗憾的是，三取代烯烃底物1ag和四取代烯烃底物1ah和1ai不能参与此氢化过程。由此表明，活性催化剂与底物配位或与底物结合的特定方式是此不对称氢化反应的重要因素。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

虽然铑和铱催化的不对称氢化反应过程已经得到了广泛的探索，但是在钴催化的不对称氢化反应中，由于钴具有不清晰的氧化态却少有探索。为了深入理解反应机理，作者进行了同位素标记（Figure 3）、EPR、质谱（Figure 4）等一系列机理研究实验。主要得出以下结论：1）在底物加成前并不涉及Co-H的形成；2）产物的酰胺键可能会与催化剂发生配位，从而使催化剂失活；3）钴-烷基中间体的质子化过程并不包含在催化循环中；4）此转化中存在高自旋的Co(II)物种；5）氢化过程经历了σ-键复分解反应路径。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于上述实验结果，作者提出了此转化可能的反应机理（Scheme 2）。首先，催化剂与底物的络合物CS0与氢气反应形成单氢络合物CS1。随后，烯烃发生迁移插入得到钴-烷基络合物CS2,，并且CS2可以与氢气反应形成CS3。接下来，CS3发生σ-键复分解形成单氢络合物CS4。最后，CS4通过底物与产物的交换得到产物和CS1从而完成催化循环。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，为了证明此转化的实用性，作者进行了规模化实验（Scheme 3）。实验结果表明当反应放大至6.0 mmol规模时，分别使用S,S- 和R,R-Ph-BPE仍可以以良好的产率和对映选择性实现2a和2z的合成。此外，酰胺2z可以在碳酸钾、甲醇/水，50 oC的条件下水解实现手性胺3z的合成，且构型得到完全保持。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

Johannes G. de Vries课题组发展了高效的CoCl2/(S,S)-Ph-BPE催化体系，实现了一系列三取代碳环烯酰胺的对映选择性氢化反应，以良好的对映选择性实现了饱和酰胺的合成。此外，氢化产物还可以通过碱性水解实现手性胺的合成。通过质谱、EPR以及同位素标记等手段，作者得出此转化中存在高自旋的Co(II)物种，且作者推测氢化过程经历了σ-键复分解反应路径从而得到手性酰胺。此反应的发展证明了廉价金属在不对称氢化过程中应用的可能性。

文献详情：

Soumyadeep Chakrabortty, Katharina Konieczny, Felix J. de Zwart, Eduard. O. Bobylev, Eszter Baráth, Sergey Tin, Bernd H. Müller, Joost N.H. Reek, Bas de Bruin, Johannes Gerardus de Vries*. Cobalt-catalyzed Enantioselective Hydrogenation of Trisubstituted Carbocyclic Olefins: An Access to Chiral Cyclic Amides. Angew. Chem. Int. Ed . 2023 , https://doi.org/10.1002/anie.202301329