导读

近期，德国马克斯·普朗克分子生理研究所（Max Planck Institut für Molekulare Physiologie）Charles C. J. Loh课题组利用铑/硼酸协同催化策略，高立体选择性的实现了生物学相关的芳基萘糖苷化合物的合成。此策略成功的关键是选择合适的有机硼试剂作为共催化剂，使具有前手性的氧杂降冰片二烯同时构建了两个立体中心。利用此协同催化策略可以实现多方面的立体控制，如对映选择性、非对映选择性、区域选择性控制、异头控制以及动态动力学拆分等。相关成果发表在Nat. Chem.上，文章链接DOI：10.1038/s41557-022-01110-z。

正文

（图片来源：Nat. Chem.）

糖类化合物是一类在许多生理过程中非常重要的天然生物分子，但由于其复杂的立体化学结构，使得高立体选择性的实现糖类化合物的官能团化具有一定的挑战性。因此，探索利用手性催化策略来实现糖类化合物的位点选择性官能团化可以实现迄今无法获得的糖苷骨架的构建，具有重要意义。尽管目前有大量的手性过渡金属络合物可用于手性催化过程，但是目前此领域所涉及的催化体系仅仅局限于手性铜络合物和有机催化（Fig. 1a）。到目前为止，仅有钮大文课题组（Chem, 2017, 3, 834）和唐维平课题组（J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 19902）报道了两例利用前手性亲电试剂来实现糖类的位点选择性官能团化过程（Fig. 1b）。然而，这两个例子仅限于单一手性中心的形成。而高位点选择性的实现糖类化合物的官能团化过程中产生多个手性中心的例子则未有报道。

芳基氢化萘糖苷是一类重要的结构骨架，其广泛存在于如棉花或芦荟等植物中（Fig. 1c）。然而，若实现其合成均涉及对映选择性控制、非对映选择性控制和区域选择性控制的挑战，这阻碍了高立体选择性构建芳基氢化萘糖苷的策略的发展。Charles C. J. Loh课题组长期致力于探索生物活性相关糖苷骨架的构建方法。其希望利用手性Rh(I)-催化来高立体选择性的实现具有挑战性的芳基氢化萘糖苷骨架的合成。而在铑催化的合成转化中，芳基硼酸通常作为转金属化试剂来进行转化（Fig. 1d）。近些年，化学家们利用芳基硼酸作为催化剂，并将其应用在糖类化合物的官能团化反应中。因此，利用有机硼试剂与手性Rh(I)协同催化将为氢化萘糖苷骨架的高立体选择性制备提供新途径。然而，此过程的实现需要避免有机硼试剂与Rh(I)的转金属化过程的发生，具有一定的挑战性。最近德国马克斯·普朗克分子生理研究所Charles C. J. Loh课题组成功发展了铑/硼酸协同催化策略，高立体选择性的实现了生物学相关的芳基萘糖苷化合物的合成（Fig. 1e）。此策略通过手性Rh(I)和有机硼试剂协同催化实现了四重立体控制：1）在一系列多羟基糖类化合物上实现位点选择性官能团化；2）Rh(I)与氧杂降冰片二烯的桥头C-O键氧化加成时的对映选择性控制；3）在氧官能团化过程中实现了动态动力学拆分；4）氢化萘分子骨架结构实现反式非对映选择性控制。

（图片来源：Nat. Chem.）

作者首先利用甘露糖三醇衍生物15a和氧杂降冰片二烯16a作为模板底物进行反应尝试和条件筛选（Table 1）。当使用15a (0.2 mmol), 16a (0.4 mmol), Rh(cod)2OTf (5 mol%), (R,S)-PPF-PtBu2 (6 mol%), 有机硼催化剂26 (30 mol%)，在THF (2 ml)中50 °C反应24 h可以以92%的产率实现产物17a（>20:1 r.r.；>20:1 d.r.）的合成。

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在得到了最优反应条件后，作者对此转化的底物范围进行了探索。首先，作者对一系列多羟基糖类化合物的兼容性进行考察（Table 2）。实验结果表明甘露糖，半乳糖，鼠李糖，阿拉伯糖，半乳醛，海藻糖，来苏糖，1,6-脱水甘露糖，景天庚酮糖，以及异头碳上无保护的糖等均可兼容，以中等至良好（45-92%）的产率和立体控制实现了产物17a-17u的合成。

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接下来，作者对此转化中的亲电试剂的底物范围进行了考察（Table 3）。实验结果表明，一系列带有不同吸电子基和给电子基取代的氧杂降冰片二烯16b-16i均可顺利实现转化，以良好的产率（74-93%）和立体控制实现了产物17aa-17ah的合成。其中甲基、甲氧基、二氧戊环、卤素等官能团均可兼容此体系。

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为了进一步拓展此方法的适用性，作者将此协同催化体系扩展到结构相关的烯丙基碳酸酯底物16j-16m（Table 4）。通过对配体（(S)-NPN）和溶剂（CH3CN）进行进一步优化，作者利用此体系可以以60-81%的产率和良好的区域选择性和非对映选择性实现相应的官能团化产物17v-17za的合成。

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为了进一步理解此过程的反应机理，作者进行了一系列控制实验（Fig. 2）。首先，当使用DPPF代替(R,S)-PPF-PtBu2时，产物的产率、区域选择性和非对映选择性均有所降低（Fig. 2a）。此外，当体系中不加硼酸催化剂时，产率和立体控制均受到影响。由此表明两种催化剂对反应中的立体控制过程起到了关键的作用。随后，作者通过在体系中加入4 Å分子筛（Fig. 2b）和定量（5.5 equiv）的水（Fig. 2c）来探索水在反应中的重要作用。实验结果表明多元醇原位生成硼酸酯过程中所释放的催化量的水对反应过程是至关重要的。接下来，作者利用原位核磁对此协同催化反应的动力学过程进行了监测（Fig. 2d）。此外，为了评估催化剂对反应动力学的影响，作者对在不同催化剂浓度条件下的反应动力学进行监测。实验结果表明Rh催化剂的浓度（Fig. 2e）和硼酸的浓度（Fig. 2f）均呈正动力学相关。这支持了作者提出的两种催化剂的协同作用对反应的决速步骤至关重要。最后，作者利用Burés课题组报道的图示法得出Rh催化剂和硼酸均与反应呈一级动力学相关（Fig. 2g, h）。基于作者之前的工作以及文献报道，作者提出了可能的铑/硼酸协同催化机理（Fig. 2i）。首先，阳离子Rh(cod)2OTf络合物28’首先与(R,S)-PPF-PtBu2发生配体交换得到铑络合物28，并伴随着cod配体的离去。随后，28与氧杂降冰片二烯16发生进一步的配体交换并使第二个cod配体离去得到exo-配位的中间体29。接下来，Rh(I)发生氧化加成得到静息态Rh(III)中间体30a，且30a存在铑-π-烯丙基络合物30b和30c两种共振结构式。同时，有机硼催化循环起始于硼酸26与糖类化合物15的顺式邻二醇发生可逆的缩合过程得到硼酸酯32。在此转化过程中会释放出两分子水，其将在随后的步骤中被消耗掉。随后，化合物32将在NEt3作碱的条件下与一分子水反应，生成更具亲核性的硼酸络合物33，这即是作者提出的有机硼催化剂的静息态。接下来，硼酸络合物33的O3对Rh(III)中间体30a的endo-面以SN2’的方式进行高度立体控制的位置选择性外球进攻。最后，通过还原消除得到硼酸半酯31，31水解得到产物17。下载安装化学加APP到您手机桌面，更多精彩更方便。

（图片来源：Nat. Chem.）

为了证明此转化的实用性，作者进行了一系列合成应用实验（Fig. 3）。首先，作者将此反应放大至1 mmol规模并将铑催化剂的量降低至4 mol%仍可以以90%的产率实现17a（>20:1 r.r.）的合成（Fig. 3a）。随后，产物17a可以在室温下通过Pd/C氢化以当量的产率得到氢化产物34。此外，17a可以在TBAF作用下脱除TBS保护以92%的产率得到35（Fig. 3b）。接下来，作者使用炔基连接的糖产物17e与叠氮化物经click化学分别实现了糖的三唑衍生物36（96%）和37（63%）的合成（Fig. 3c）。最后，半乳糖衍生物17k可以与38进行酸催化的2-脱氧糖基化，以高度α-选择性的方式生成二糖产物39（67%）（Fig. 3d）。

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总结

Charles C. J. Loh课题组利用铑/硼酸协同催化策略，高立体选择性的实现了生物学相关的芳基萘糖苷化合物的合成。此策略成功的关键是选择合适的有机硼作为共催化剂，使具有前手性的氧杂降冰片二烯同时构建了两个立体中心。此方法的发展为生物相关的芳基萘糖苷骨架的立体选择性合成提供了新的思路。

文献详情：

V. U. Bhaskara Rao, Caiming Wang, Daniel P. Demarque, Corentin Grassin, Felix Otte, Christian Merten, Carsten Strohmann, Charles C. J. Loh* A synergistic Rh(I)/organoboron-catalysed site-selective carbohydrate functionalization that involves multiple stereocontrol. Nat. Chem. 2022 , https://doi.org/10.1038/s41557-022-01110-z