导读

近日，厦门大学化学化工学院叶龙武教授课题组报道了一种基于远程立体化学控制策略实现了1,5-二炔环化串联C(sp2)-O键插入的不对称环化反应，合成了一系列含有手性三芳基氧杂季碳的吡咯化合物。相关成果发表在Chem. Sci.上（DOI：10.1039/D2SC06152J）。

正文

醚类化合物作为稳定易得的有机合成子，通过其C-O键断裂实现醚的C-O键官能团化，是有机合成中构建C-C和C-X键的重要策略。其中，芳基醚的C(sp2)-O键官能团化由于其极高的键解离能（BDE，100-110 kcal/mol，图1a）而极具挑战性。故而，在近几十年来，虽然基于苄基醚以及烯丙基醚的[1,2]-Stevens型重排反应获得了长足的发展，但是基于芳基醚C(sp2)-O键断裂的反应却尚未有人报导（图1b）。

近日，叶龙武教授课题组基于先前课题组有关铜催化1,5-二炔不对称环化反应（J. Am. Chem. Soc.2019, 141, 16961; J. Am. Chem. Soc.2020, 142, 7618; Chem. Sci. 2021, 12, 9466; Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202115554; Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202210637.）的研究基础，以廉价金属铜作为催化剂，以上海有机所唐勇院士课题组发展的带有大位阻边臂的双噁唑啉作为手性配体，通过远程立体化学控制策略，成功实现了1,5-二炔与二芳基醚经由氧鎓离子中间体的形式不对称C(sp2)–O键插入反应，并且在该工作中实现了首例基于C(sp2)-O键断裂的[1,2]-Stevens型重排反应，以及首例基于烯基阳离子的[1,2]-芳基迁移反应（图1c）。相关成果在线发表于Chem. Sci.（DOI：10.1039/D2SC06152J）。

图1. 经历[1,2]-Stevens型重排的醚C(sp2)–O键的官能化（图片来源：Chem. Sci.）

作者通过条件筛选发现，外加添加剂和外消膦配体对提高产物的化学选择性和产率至关重要，在最优反应条件下，该反应能以中等到优秀的收率和单一的化学选择性实现具有高挑战性的二芳基醚的C(sp2)-O键官能化反应，合成一系不同芳基取代基的氧杂季碳化合物（图 2）。

图 2. 外消旋底物拓展表（图片来源：Chem. Sci.）

在此基础上，作者通过进一步条件筛选，使用大位阻边臂的手性双噁唑啉配体替代外消膦配体，成功实现了手性产物的合成（图 3）。 下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

图3. 手性底物拓展表（图片来源：Chem. Sci.）

该反应还能进行克级规模放大，具有良好的应用潜力。产物在强碱条件下可以简单高效脱除Ms保护基，进而实现一系列转化，包括更换不同保护基，通过NBS溴化引入溴原子，以及通过UHP氧化合成马来酰亚胺类化合物。此外，手性产物在高压氢化条件下可以得到具有连续三个手性中心的四氢吡咯化合物，并且ee值被百分之百保留（图 4）。

图 4. 克级规模制备以及产物衍生化（图片来源：Chem. Sci.）

结合理论计算和前期研究工作的结果，作者提出了可能的反应机理。1a在手性铜催化剂的活化下，通过1,5-二炔环化得到的烯基阳离子中间体B被分子内的二芳基醚捕获，得到氧鎓离子中间体C，随后经历[1,2]-Stevens型重排，得到[1,2]-芳基迁移产物D，最后通过水协助的形式上[1,4]-H迁移和去金属化得到最终产物（图5）。此外，通过对中间体B到C过程进行探究发现，过渡态TSB-C-(R)的能量比过渡态TSB-C-(S)的低8.6 kJ mol-1，因此能以92.3%的ee值得到R-构型的氧杂季碳化合物，与实验结果基本相符（图6）。

图 5. 反应机理（图片来源：Chem. Sci.）

图 6. 机理研究–对映选择性起源（图片来源：Chem. Sci.）

总结

厦门大学叶龙武教授课题组在前期有关铜催化1,5-二炔不对称环化反应的基础上，开发了一种通过芳基醚的C(sp2)-O键断裂的铜催化不对称串联环化反应，它不仅是首次通过C(sp2)-O键断裂的[1,2]-Stevens型重排反应，也是首例经历烯基阳离子的[1,2]-芳基迁移反应。该方法能够在温和条件下以高产率和对映体选择性（96% ee）、100%的原子经济性合成一系列含有三芳基氧杂季碳立体中心的多环吡咯化合物。此外，作者通过密度泛函理论（DFT）计算为烯基阳离子的环化/重排，以及对映选择性的起源提供了依据，进一步明析了该类反应的机理和不对称控制模式。

文献详情：

Ji-Jia Zhou, Ya-Nan Meng, Li-Gao Liu, Yi-Xi Liu, Zhou Xu,* Xin Lu,* Bo Zhou, Long-Wu Ye*. Copper-catalyzed enantioselective diyne cyclization via C(sp 2 )-O bond cleavage. Chem. Sci. 2023 , https://doi.org/10.1039/D2SC06152J