四配位硼复合物是近年来多组分偶联反应中常见的多功能亲核试剂，当烯基硼酸复合物遇到与其匹配的亲电试剂时会发生1,2-金属酸盐迁移。现代方法表明，有机金属配合物、杂原子、具有张力的π-体系和稳定的碳正离子都容易发生1,2-金属酸盐重排，另外，还可以通过自由基极性交叉实现迁移。然而，尽管这种转化有可能获得类药分子骨架，但缺乏将烯基硼酸复合物加成到氮杂环的普适性和高立体选择性的方法。

氮杂环是药物和天然产物的重要组成部分。吡啶和相关杂环的去芳构化加成的对象通常使用烷基化或酰基化杂环盐，因为它们具有更高的亲电性。良好的区域选择性通常需要空间或电子偏置底物，这大大限制了这些方法的底物范围。目前，科学家们通过使用手性辅基、金属催化剂、有机催化剂和手性亲核试剂，已经实现了对这一过程中一个或多个立体中心的生成和控制。

近年来，可与烯基硼酸复合物作用的亲电试剂的范围已大大扩大，但亚胺型亲电试剂还很有限。Aggarwal课题组证明，简单的亚胺盐(如Eschenmoser’s盐)会与烯基硼酸复合物反应，产生氨基硼酸酯。Pelter课题组的一项相关研究表明，三烷基炔基硼酸盐可与吡啶反应，但是底物范围有限且立体选择性较差。Panda课题组利用吲哚衍生的硼酸配合物以类似的区域选择性使酰化吡啶发生去芳构化加成。4-吡啶硼酸酯在通过N-酰化活化后可以与烷基锂、镁、锌试剂发生去芳构化加成，但并不能产生新的立体中心。因此作者推断，烯基硼酸复合物可能会与酰化氮杂环发生类似的反应。最终，作者仅通过一步反应就实现了四组分的偶联和两个立体中心的构建，得到的手性硼酸酯可以在手性保持的情况下转化为多种官能团，极具合成潜力。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

图1. 研究背景（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以1为模型底物进行了底物筛选。最终发现当反应体系组成为异喹啉（2当量）、Boc2O（2当量，活化剂）、THF（0.2 M）时效果最好，接着在NaOH作用下用H2O2氧化硼酸酯后，可以78%的产率和>20:1的d.r.得到2。

图2. 条件筛选（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者对烯基硼酸复合物中迁移基团的范围进行了探索。对于芳基取代底物来说，苯环对位上的给电子基团使对应产物具有较高的产率和>20:1的d.r.(4,5)；吸电子基团(6-9,14)产率相对较低(47-71%)，可能是因为硼酸复合物亲核性降低。该反应对于邻位(10,11)和间位(12,13)取代同样适用，产率为51-85%。对于硼酸复合物来说，无论使用有机锂(方法A或B)还是格氏试剂(方法C)，芳基迁移物的1,2-金属酸盐迁移的产率和非对映选择性都是类似的。其它芳基(15-18)在反应中同样表现良好，产率为65-81%。当硼以B2pin2的形式参与反应时，Bpin将发生迁移，在氧化二硼化产物后产生相应的酮(19)。作者又将目光投向烷基迁移基团。以正丁基为迁移基团可得产物21，产率84%，非对映选择性适中(7:1 d.r)。该反应与烯烃(22)、酯(23)和叠氮化物(24)等官能团相容，与芳基对应物相比，伯烷基迁移物的非对映选择性都显著降低。异丙基(27)、环己基(28)、Boc-哌啶(29)、环丙基(30)和Boc-氮杂环丁烷(31)等仲烷基底物也适用，收率适中。与大环或线性烷基相比，小环以更高的非对映选择性控制迁移（30，31）。在反应条件下，甚至叔碳基迁移体也是相容的：叔丁基等大位阻的迁移体也适用该反应(32)。苄基、六元氮杂和双烯基硼酸复合物反应并不能得到目标产物。

图3. 底物拓展一（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者继续探索了硼酸复合物的烯基部分。42以77%的收率和>20:1的d.r.生成43。对甲氧苯乙烯硼酸酯以中等产率得到45。乙烯基环丙烷48也反应良好，以47%的产率得到49。这一反应通过1,2-金属酸盐重排使环丙烷扩环得到了环丁烷，其d.r.为7:1。三取代烯烃硼酸酯复合物可以一步生成具有三个连续立体中心的骨架。51的X-射线衍射结果表明，主要的非对映异构体是迁移基团和异喹啉在烯烃上syn-加成的产物，这个过程与亲电试剂有关。另外，该反应同样适用于喹啉和吡啶，体现了不同寻常的兼容性。

图4. 底物拓展二（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者对这一多组分反应的高度选择性进行了讨论。作者认为酰基化杂环与硼酸络合物之间通过电荷作用接近，迁移基团和被活化的杂环在烯烃上的syn-加成得到产物，这解释了异喹啉和喹啉底物的非对映选择性及喹啉作为底物时的高区域选择性。另外，作者观察到烷基迁移具有不同程度的非对映选择性但芳基迁移体通常只形成一个非对映体。大位阻迁移基团的非对映选择性往往更好。作者发现，对亲电试剂来说，通过协同的加成/迁移机理反应的syn选择性加成已经成为一种普遍现象（如Ir-催化的烯基硼酸酯烯丙基化反应）。相反，分步加成/迁移机理的反应似乎有利于anti-产物（如吲哚硼酸酯的烯丙基化反应）。

图5. 反应机理（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

Joseph M. Ready课题组报道了烯基硼酸复合物通过1,2-金属酸盐重排与酰基喹啉和异喹啉的加成反应。当被Boc2O活化时，异喹啉可与各种芳基和烷基衍生的烯基硼酸盐反应，以中等至优良的产率和非对映选择性生成烷基化、去芳构化、多立体中心的多组分偶联产物，具有潜在的应用前景。

文献详情：

James E. McGettigan, Jr., Joseph M. Ready*. Diastereoselective Alkylation of Activated Nitrogen Heterocycles with Alkenyl Boronate Complexes. Angew. Chem. Int. Ed. 2023 , https://doi.org/10.1002/anie.202216961