两个月来，有关国家食药监总局（CFDA）《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》（下称《意见》）的讨论，正在持续发酵。

按《意见》要求：对已经批准上市的仿制药，凡没有按照与原研药质量和疗效一致的原则审批的，均需开展一致性评价，未通过者将被注销药品的批准文号。对2007年以前批准上市的其他仿制药品和2007年以后批准上市的仿制药品，自首家品种通过一致性评价后，其他生产企业的相同品种在3年内应完成评价工作。而对通过质量一致性评价的仿制药，人社部正会同国家卫计委制定与原研药相同的支付标准，按照同一额度来报销。

仿制药，是相对有一定专利保护期的“原研药”而言。随着专利期结束，各大药企便可以仿制该药。作为与原研药有相同活性成分、剂型、给药方式和治疗作用的替代药品，仿制药在全世界广泛使用。一般来说，仿制药只有原研药价格的10%~15%。其初衷正是，让更多的人用低廉的价格享受到同等的药品。

作为全球第二大的医药消费市场，中国目前18.9万个药品批准文号中，化学药有12万，而其中95%以上为仿制药。同比例报销，对行业无疑是重大利好。但另一方面，在未来的利好兑现前，国内大多数仿制药企将不得不迎来大量药品文号被淘汰的命运。

“这些药，相当一部分是2006-2007年间，（原国家药监局局长）郑筱萸在任时申报的品种，部分仿制药在各方面都存在质量问题。”要求匿名的行业人士说。

一旦严令执行，无疑将对行业造成重大冲击。“最终还保留下来的药，或许不到五分之一。”

这是历史的补课

制药行业里流行这样一句话：中国人吃的药连非洲都比不上。因为非洲很多穷国用的是WTO捐赠药，但中国药企仅有1%能达到WTO的采购标准。

问题需要追溯到2007年前，中国的药品审批曾一度出现“大跃进”。为解决国内药品供应不足的问题，当时的药监局唯“快”至上，审批混乱。在2001年到2006年间，批准了十万余个药品批号，许多不应换发文号或应予撤销批准文号的药品获得了文号，其中6种药品还是假药。在全球仿制药以8%的速度增长时，中国的仿制药增速是25%。这场大跃进最终以首任国家药监局局长郑筱萸玩忽职守、受贿被处以死刑落幕。

据多位药企的负责人回忆，当时拿文号极为容易，一些企业所谓的验证试验从没做过，只是照着模板编造数据和报告。

2009年，在一次有两百多个制药企业参与的GMP审计培训中，培训者请真实做过验证工作的企业代表举手，结果寥寥无几。还有一些企业从未对供应商现场审计，相信了假供应商资质，以至于2006年发生“齐二药重大药害事件”。企业生产的“亮菌甲素注射液”里用大量工业原料二甘醇代替了药用辅料丙二醇，并导致多名患者急性肾衰竭死亡。

一些药企在辅料上做手脚，2014年，浙江一企业生产了9000万粒重金属超标空心胶囊，全部通过药企流入市场。

按国际标准，原辅料的成本应占仿制药总成本的50%，包材占10%，但国内大部分都达不到，高品质的材料更是寥寥无几。结果导致，国内仿制药和欧美采购成本能相差50%。“如此巨大的差距让企业铤而走险”。

更糟糕的是，因为国内医院的招标体系一度“唯低价中标”，导致“劣币驱逐良币”现象出现。贵的进口药和差但是符合标准的国产药都进入了医院，唯独优质的国产药被淘汰出局。有着三百多年历史的同仁堂药业，在一些地方基药招标中难以中标，正是因为价格低不过差的国产药，效果又没有进口药那么好。

不过，国家药品审评中心的一位前评审员也指出，这些都是最极端的例子。“大部分国产药还是安全有效的，不然我们吃了那么多年，难道都是无效药吗？”

重症不用仿制药

为保险起见，大部分医院的重症和其他特殊部门现在只选择进口药。广东省中医院神经内科的主任医师郭建文告诉记者，在他们医院的某些科室，用进口药已经是不成文的规定。

以抗生素为例，国产仿制药过敏反应多，且药效不确切。他曾给一名病人用国产的头孢三嗪做皮试，结果发现病人有皮疹、寒战等过敏反应，但改成进口药再试，就没问题了。“进口抗生素几乎没有过敏现象，他们对我们的每一例不良反应都密切关注。”

北京协和医院药剂科主任梅丹曾测试过国内14家企业生产的盐酸二甲双胍片，有的产品20分钟之内全部溶解，有的50分钟后只溶解了不到30%。

而药品的溶解度及释放速度，直接影响到病人病情。因此，在急症、危重病人（包括心脑血管疾病）和幼儿身上，医生不得不选择疗效更加确切和肯定的进口药。

“我们ICU和神经科的大夫是不太敢用国产药的，主要是为病人着想。”一位匿名的北京三甲医院医生举例说，他们曾用过一款成分为地高辛的强心药，在病人一直稳定按时服药的情况下，检测血药浓度却时高时低，甚至时而心衰发作，时而有中毒症状。但换进口药之后便稳定下来。这和仿制药每颗的药量不稳定、混合不均有关，一些降糖药也有类似的情况。

此外，在神经领域，抗癫痫的药物一直备受关注，因为任何一点的剂量波动或杂质就有可能触发疾病或遏制无效。而另一些控制颅内感染的国产药，有效成分往往很难通过血脑屏障到达受染部位，病人服用后不仅疗效不佳，还会对肝肾有损害。

“2015年医生关注的药品几乎都出自国外大药厂。”2015年底一款名为“用药助手”的App做了一个有趣的统计。它收录了数万种药品说明书，帮助医生随时随地查询药品信息，结果发现医生收藏的前五十名药品和各科室最受关注的前二十名药品中，清一色是进口药。

评价体系“先天缺陷”

马特是一名美国保健医生，今年1月，他因细菌感染在合肥的一家三甲医院就医，医生给他开了一些普通抗生素（国内仿制药）。但吃了一个周期之后，效果不佳，他决定再去复诊。医生问他是否要换进口抗生素。

当他听到中国的仿制药和原研药效果不一致时很吃惊。“怎么会药效不一样？在美国鼓励用仿制药。”

仿制，本不等于劣质。在美国，为保证疗效和安全性，FDA需要仿制药在“有效成分、剂量、安全性、效力、作用（包括副作用）以及针对的疾病上和原研药都完全相同”，因此在做对比的参照药一定是原研药。

但在中国，定义变了。2015年之前，生产未在我国生产上市过的药品即为新药；生产已上市，并已收录进药典标准的药品为仿制药。因此，我国仿制药的参照药，有的甚至只是国内其他厂家较早做的仿制药。

这种“先天缺陷”导致中国部分仿制药尽管成分相同，在安全性和有效性上，却与原研药相差甚远。按照《意见》规定，再评价的目的，正是“使仿制药和原研药质量及疗效一致”。

这正也是国际通行做法。美国在1971年启动的生物等效性评价，历时十年，淘汰了6000种药品；英国在1975年对未经过独立安全性和有效性审查的36000种药品再评价；而日本在1997年开始的药品质量再评价工程，至今还未完成。

中国不是没启动过。2012年国务院颁布《国家药品安全“十二五”规划》，目标是在“2015年前完成对纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药评价”。结果，在评价工作的方案和技术指南颁布之后，引起了各公司和国内外医药协会的大量反馈意见。众多企业和专家担忧这样的设计和策略存在问题，难以实施下去。结果，一语成谶。2007年后也有不少仿制药通过了一致性评价。但在上海安必生制药技术有限公司董事长雷继峰看来，这其中水分颇多。他从事行业近三十年，曾在多家跨国药企任职。

“以前的评审主要注重体外药学指标，药学指标审评通过拿到临床批文后再进行体内的生物等效性验证。但因为审批漫长，有些企业会和医院商讨如何通过生物等效性研究，这里面就有数据不真实的情况。”雷继峰说。不仅如此，我们申报的样品只是实验室样品，没有经过大规模生产，报的是一种东西，真正做出来又不同了。而在美国，口服固体制剂的申报就需要至少十万片以上的生产样品，“这种投资是非常必要的。”他说。

“当时的进展很不顺利，甚至可以说很尴尬，虽然出台了五个产品的评价草案，但业界对一致性的评价方法一直存在很大的分歧，政策出台一两年都没有一个药真正启动评价。”朱波说。

“过去药学研究粗放，临床试验不造假就通不过生物等效性评价，所以只有造假。”一位北京协和医院的教授说。

对于这点朱波也很认同。他说，我国2007年以前把药品标准等同于药品质量和安全有效，凡是通过国家标准的药品，都是合格的。事实上，无论是苹果皮板蓝根还是齐二药事件，都反映了药品标准只是一种技术指标，标准本身不能反映药品的安全有效性。“药物在人体内会有十分复杂的变化，需要用生物等效性来推论出疗效一致，各国（包括中国）都将生物等效性试验作为药品的法定注册标准，同时，国际药剂师联盟（FIP）认可进行生物豁免的只有42种药，这42种药注册审批中是可以豁免生物等效性试验。”朱波说，体外溶出曲线比较仅仅是药学等效的一个重要指标，而无法验证整体质量。但有些专家建议将之作为主要评价方法。

三年时间够吗？

被称为“中国代购抗癌仿制药第一人”的陆勇由于帮助白血病病友从印度规模性地购入靶向药物“格列卫”的便宜仿制药而被起诉“销售假药罪”，几经波折最后以公检部门撤销起诉，陆勇被释放结束。

一位美国诺华公司的研发博士告诉记者，事实上，印度的仿制“格列卫”和他们的品牌“格列卫”有效成分100%一样，仿制药本身的效果也经过了无数慢性粒细胞白血病患者的测试，和品牌药没有区别。单从药效上来说，它肯定不是假药，而是实实在在的真药和好药。但由于仿制格列卫在中国并未登记或被批准上市，属于黑市产品，这才被冠上了“假药”的头衔。

仿制药本无过，在仿制药发达的地方，100个处方中，85个都是仿制药。全球最大的仿制药公司以色列梯瓦制药，就被赞誉为“普及全球医药成就”。

“中国13亿人，美国只有3亿人，但有些仿制药用量美国是我们的十几倍，价格还便宜。”雷继峰感叹。中国的仿制药力量薄弱，一些专利过期的进口原研药长期占据了中国市场。他说，在美国原研药专利到期后，几个月内通常多一半的原研药就被仿制药替代了，因为美国有仿制药强制替代的政策。但在中国，即便是进口药专利到期，依然可以卖得非常好还不降价。

最近的一个例子是，从2014年开始沸沸扬扬的国产“伟哥”——白云山金戈上市后，中国消费    者并没有如期看到原研药“伟哥”的降价。100毫克一片装，售价还是128元。在辉瑞公司的年终媒体会上，一位负责人笑谈，“我们（万艾可）在中国的市场份额还是第一。”

雷继峰预测，如果一致性评价落地，会减少一些药企，有的常用药一个品种有几十家上百家企业生产，其中一些企业便会放弃生产。如果某个药的生物等效性（BE）的受试者需要30人，一个受试者的费用就高达2-3万，空腹和进食两个研究，一次BE试验需要1-2百万。有些企业将不堪重负。

不过，也有业内人士担心“三年”时间有点操之过急。甚至有医生担心，类似“熔断机制”先设后废的事情在国家食药总局会再度出现。

据RDPAC在2013年的内部调研报告显示，仿制药要与原研药质量一致，需要1000万的投入和不低于5年的研发、注册时间，其成本远远高于目前国内已上市的仿制药。这让国内企业压力倍增。有的已经放弃生物等效试验，希望大企业上门兼并或直接退市。

大家都相信，这一次是动真格的了。在刚刚过去的一年里，CFDA接连发布了大小三四十个药品改革的政策。在新的一致性评价意见中，他们将参照药改为了原研药，增加了生物等效性试验等，而此前，严苛的数据打假和临床试验核查风暴为科学开展试验铺平道路。“国家药品监管部门正积极吸收国际经验，相信随着一系列改革，我国也将从仿制药大国逐步走向仿制药强国。”朱波满怀信心。

但一位曾在CDE工作多年的内部人士说，食药总局希望全部工作让企业主动去做，并不现实，而且可能出现极端情况。比如，一些企业过分追求降低杂质，把行业引向了唯指标至上，而忽略整体质量。他也不赞同让所有的口服仿制药都重做生物等效性的试验。“毕竟有些是做过试验的，再做一次，又需要拿健康人来做试验，这有悖医学伦理，既不经济也不科学。”他建议，政府主管部门应当分步骤和阶段地实施，并组织好专家团队和技术支撑机构，把可以豁免一致性评价的药物甄选出来。

“有难度，所以需要大家一起努力，”国家食药监总局新闻司负责人也向南方周末记者表示，“特别是企业不能观望，我们也要调整一些政策，比方取消GCP认证，只严格监管临床试验机构执行GCP等。”

国家行政学院副教授胡颖廉为未来的中国医药市场画了一张“蓝图”：在一个理想的医药市场中，大型跨国制药巨头主要靠创新专利药参与竞争，小型企业主要依靠特色产品（如销量不大、但市场必需的孤儿药）赚钱，而更多企业在上市许可持有人制度的政策红利下，则会成为仿制药生产者，他们或是被委托生产或是自有品牌。

无论如何，行业内外的人都坚定地认为，提高仿制药质已经是现在“必须得做，非做不可的事情”。

来源|南方周末（201601）编辑|化学加

官微 化学加 2016-1-23同时发出

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