光学活性的环外烯丙基戊醇及其衍生物不仅是生物活性分子的重要片段，而且由于其烯烃和羟基官能团易于衍生，也是有机合成中重要中间体(Figure 1a)。因此，这类手性化合物的不对称合成引起了广泛的关注。其中，以氢气为氢源的过渡金属催化α,β-不饱和环外戊酮的C=O键的化学选择性均相不对称催化氢化，因其效率高、污染少且易于工业化应用而成为一种最有效的合成方法之一。20世纪60年代以来，过渡金属催化的不对称氢化反应取得了重大进展。许多优异的化学选择性不对称氢化反应已经被报道，然而，一些重要的挑战仍未解决。在该领域的许多重要进展中，α,β-不饱和环外戊酮的不对称氢化主要是选择性氢化C=C键合成α-手性环戊酮。直到2010年，周其林院士团队首次利用Ir -手性螺环胺基膦催化剂，对α,β-不饱和环外戊酮的C=O键进行了有效的化学选择性不对称氢化，得到手性环外烯丙基戊醇。最近，张万斌课题组和吕辉课题组相继开发了Ru和Ir配合物，也成功应用于上述化学选择性不对称氢化反应，取得了优异的效果(Figure1b)。

近年来，与稀有过渡金属催化剂相比，丰产过渡金属催化剂因其价格低廉，环境友好，在不对称氢化中得到越来越广泛的应用。这一趋势符合当前可持续发展的要求。目前已经开发出了锰、铁、钴、镍等多种催化剂，在不对称氢化方面取得了一些优异的成果。然而，使用铜作为氢化催化剂受到较少的关注，尽管它已广泛应用于其他不对称反应，如铜催化的不对称加成、不对称取代和不对称氢胺化等，但在均相不对称氢化反应中只有少数令人满意的结果被报道。

Figure 1. a)Representative optically active exocyclic allylic pentanols scaffolds; b) Transition metal catalyzed chemoselective asymmetric hydrogenation of exocyclic α,β-unsaturated pentanones.

上海交通大学化学化工学院张万斌教授团队近期一直致力于丰产金属催化的不对称氢化研究(Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 7329; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 15767; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 5371; Nat. Commun. 2020, 11, 5935; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 16989; Nat. Chem. 2022, 14, 920; Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202214990; Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202217871; Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202303488)。最近，他们在过渡金属催化不对称氢化的研究中发现了催化剂与底物之间CH···HC弱吸引相互作用的协同催化效应，该作用也被称为多重色散相互作用(MADI) (Pd: Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 11632; Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 8444; Nature Commun.2018, 9, 5000; iScience2020, 23, 100960; Rh: Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 11505; Ni: Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 7329; Angew. Chem. Int. Ed.2020, 59, 5371; Nat. Commun.2020, 11, 5935; Nature Chem. 2022, 14, 920; Co: Chem. Int. Ed. 2019, 58, 15767; Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202214990)。事实上，在酶、有机和金属催化的不对称反应中，多重色散相互作用在影响反应活性和立体选择性方面发挥着重要作用。采用该策略可以显著降低氢化过程中关键过渡态的反应能，从而提高催化剂活性。在某些情况下，不同程度的MADI效应可以有效地控制反应的对映选择性。根据上述MADI策略，张万斌教授团队开发了几种由活性较低的丰产过渡金属(Ni, Co)催化的新的高效不对称氢化体系。作者设想这一机制也可以应用于丰产金属铜催化不对称氢化，以提高其催化效果。因此，本文中，他们报道了一种基于MADI效应的高效Cu催化的α,β-不饱和环外戊酮的化学选择性不对称氢化反应，得到了一系列手性环外烯丙基戊醇，并取得了优异的结果(Figure1b)。

作者选择(E)-2-苄基环戊烷-1-酮(1a)作为模型底物，在50 ℃、50 bar H2压力下，在iPrOH中进行Cu催化的不对称氢化反应(Table 1)。首先，配体筛选中，使用常见的轴手性配体(R)-BINAP、(R)-MeO-BIPHEP、(R)-SegPhos和(R)-GarPhos时，(R)-BINAP的转化率、2a的产率和对映体选择性较差(43% conv., 16% yield，45% ee)，同时伴随大量副产物生成。其他三种配体(R)-MeO-BIPHEP、(R)-SegPhos和(R)-GarPhos的转化率和ees也同样中等(79-84% conv.，53-56% ee)，且2a的产率仍然较差(17-32%)。然后，在该反应中选择具有3,5-di-tBu-4-OMe-Ph(DTBM)基团的(R)-DTBM-MeOBIPHEP，(R)-DTBM-SegPhos和(R)-DTBM-GarPhos作为反应配体时，较大的给电子基团提高了金属催化剂的活性。这三种配体显著提高了不对称氢化反应的效果(87-95% conv., 63-88% yields, 81-93% ees)。使用(R)-DTBM-GarPhos作为手性配体获得了最好的结果，得到目标产物的ee为93%，转化率为95%，产率为88%。

Table 1.Optimization of reaction conditions.[a]

[a]Conditions: 1a (0.2 mmol), CuTc/ligand (2 mol%), H2 (50 bar), iPrOH (2.0 mL), K2CO3 (10 mol%), 50 oC,24 h. [b] Conversions were calculated from 1H NMR spectra. [c] Yields were calculated from 1H NMR spectrausing an external standard (mesitylene). [d] The ee values were determined by HPLC using chiral columns.The absolute configuration of product 2a was assigned to be R according to literatures.[2] [e] 70 bar H2.CuTc:Copper(I) thiophene-2-carboxylate.

作者结合NMR和HRMS对反应中的副产物进行分析，发现其中没有完全氢化或仅有C=C双键被还原的副产物生成，而是反应中生成了底物1a的多种聚合物(二聚体到五聚体)的混合物。另外，在没有H2的情况下，用NaOtBu代替体系中的Cu-H，也会产生类似的聚合物副产物(二聚体到七聚体)。这些结果表明，Cu-H催化剂不仅可以催化羰基的对映选择性还原，也会作为碱促进底物聚合(Scheme 1)。

Scheme 1. The proposed mechanism of by-product formation

基于以上对生成副产物的机理研究，作者设想可以通过改变反应条件来提高氢化速率，减少聚合副产物的形成来优化该反应。因此，对氢气压力、反应温度、碱、溶剂等加氢反应条件进行研究，发现只有增加氢气压力才有利于提高产率。条件筛选的结果显示，以2 mol%的CuTc-(R)-DTBM-GarPhos为手性催化剂，10 mol%的K2CO3为碱，iPrOH为溶剂，在70 bar的H2压力且反应温度为50 ℃时，反应能获得了93% ee, 99% conv.和94% yield的最佳结果。

在获得最优的反应条件后，作者对选择性氢化体系的底物范围进行了考察(Scheme 2)。首先，对于含有苯基和苯基上单取代的底物(2a-2l)，虽然反应获得的收率不一样(30-99% yields)，但是在对映选择性上都可以获得良好的结果(92-96% ees)。对于具有供电子基团(如Me和OMe取代基，2b-g)的底物，无论取代基位于邻、间、对的任意位置，反应均得到良好至优异的产率(85-99% yields)。当取代基改变为吸电子基(如F、Cl和Br)时，邻位取代基底物的产率较好(2h-j, 80-90% yields)，而苯基间位或对位为吸电子基时，由于形成聚合物副产物，产率较差(2k和2l, 3-F和4-F,分别为30% yield和66% yield；3-Br、4-Br和4-Cl为11-47% yields)。这是因为苯基间位或对位上的吸电子基团有利于α,β-不饱和环外戊酮的C=O键上α-碳阴离子的形成，生成更多的聚合物，从而降低目标产物的收率。邻位上有吸电子取代基的底物收率高，可归因于空间位阻导致底物的苯基和共轭C=C双键不共面，有利于C=O基团的氢化。其次，具有两个取代基的底物也具有良好的反应效果(2m, 2n, 93% ee和95% ee, 98% yield和80% yield)。没有邻位取代基的3,4,5-三甲氧基底物具有更好的对映选择性和收率(2o，95% ee, 86% yield)。2,4,6-三甲基双邻位取代底物得到的产物为(S)-构型，具有86% ee和71% yield。这种底物可能受到邻位双取代基位阻的影响，因而获得与其它产物手性相反的产物。接着，对于稠环和杂环底物，该反应也具有优异的对映选择性和良好的收率(2q-t, 90-94% ees和 86-94% yields)。通过重结晶方法提纯2r，能得到99%光学纯的(R)-2r产物(82% yield)。然后，烷基底物也获得了较好的反应效果(2u, 84% ee和82% yield)。另外，六元环或四元环底物的反应效果适中(产率分别为2v、2w、85%、63% ee和98%、74% yield)。最后，作者还研究了一种线性链状底物2x，获得了的良好收率和对映选择性(93% ee和86% yield)。

Scheme 2. Substrate scope of α,β-unsaturated ketones 1. Conditions: 1 (0.2 mmol), CuTc/(R)-DTBM-GarPhos (2 mol%), H2 (70 bar), iPrOH (2.0 mL), K2CO3 (10 mol%), 50 oC, 24 h. Isolated yields. The ee values were determined by HPLC using chiral columns.

为了验证反应的实用性，在1 mol %的催化剂条件下，底物1g能够实现克级规模的催化反应，尽管需要较高的H2压力和稍长的反应时间，但可以获得96% yield和93% ee (Scheme 3I)。相应产物2g可通过酯化和格氏反应转化为手性环外烯丙基戊烷3(Scheme 3II)。此外，用Pd/C还原2g，然后使用制备柱色谱分离，可以获得完全氢化的产物(1R,2R)-4(60% ee和90% yield)。这种手性环戊醇是幼年激素类似物的前体(Scheme 3 III)。产物2a中的C=C不饱和键也可被m-CPBA氧化得到β,γ-环氧化合物5 (Scheme 3 IV)。此外，以(S)-DTBM-GarPhos为手性配体，将模板底物1a氢化得到(S)-2a，再用上述Pd/C法进一步得到可作为KR1C1抑制剂的(1S,2S)-6(Scheme 3V)。同样，在相同的催化氢化条件下，含有p-Br基团的底物1y可以反应得到Ioxoprofen的关键活性中间体(S)-2y (Scheme 3VI)。

Scheme 3. Gram scale preparation and further transformations of chiral exocyclic allylic pentanols. [a] 2g (0.4 mmol), Ac2O (1.2 equiv.), Et3N (1.1 equiv.), DMAP (0.1 equiv.), DCM (10 mL), 0 oC, 6 h; [b] 2g-1 (0.38 mmol), MeMgBr (2.5 equiv.), CuCl (0.2 equiv.), THF (4 mL), 0 oC, 10 h; [c] 1a (0.2 mmol), CuTc (2 mol %), (S)-DTBM-GarPhos (2 mol %), H2 (70 bar), K2CO3 (10 mol %), iPrOH (2 mL), 50 oC, 24 h. [d] 1y (2.0 mmol), CuTc (2 mol %), (S)-DTBM-GarPhos (2 mol %), H2 (90 bar), K2CO3 (10 mol %), iPrOH (12 mL), 50 oC, 48 h.

为了探究催化氢化机理，作者对底物1a进行了氘代实验研究(Scheme 4)。控制氘代反应不完全转化，便于检测产物和残留底物的氘代情况。当反应在iPrOH中和D2气氛下进行时，氘仅位于产物的手性碳(1.00 D)上，而非其相邻碳上(Scheme 4a)。这表明氢化反应只发生在底物的羰基酮上。当实验在iPrOD中和H2气氛下进行时，产物的手性碳上没有发现氘原子，而在产物/底物中相邻的碳上观察到部分氘原子(分别为1.25 D和1.47 D，Scheme 4b)。当实验在iPrOD和D2的条件下进行时，产物和残留底物的邻位碳上的氘代率分别为1.55 D和1.80 D(Scheme 4c)。与产物相比，残留底物的氘代比率更高，说明底物的烯醇互变比氢化更快。

Scheme 4. The deuterium-labelling experiments of 1a. Yields were calculated from 1H NMR spectra.

接下来，为了进一步研究反应中的选择性和立体诱导机制，作者计算了Cu(I)催化循环机理(Figure 2a)。吉布斯自由能图如Figure 2b所示。Cu(I)-H物质I与底物1a配位产生两种中间体lla和llb，其能量分别为5.7和1.9 kcal/mol。随后，Cu(I)-H通过过渡态TS(S)和TS(R)向酮羰基迁移插入，生成中间体IIIa和IIIb，反应活化能分别高达12.5和8.8 kcal/mol。此步计算自由能差为3.7 kcal/mol，有利于R对映体生成。这些结果表明，上述迁移插入是决定速率和对映选择性控制的步骤。同时，产物的生成伴随着Cu-H的再生，且该反应具有正的吉布斯自由能(从IVb开始，+3 kcal/mol或从IVa开始，+3.6 kcal/mol)，不利于Cu-H的再生。这表明较高的H2压力可以促进化学平衡向生成Cu-H的方向进行，从而提高反应效应，与实验数据相符。又因为H2异裂过程中过渡态的能量较低，因此，较高的H2压力能通过热力学方式促进反应，而非动力学方式。此外，当配体为(R)-GarPhos时，计算得到的自由能差为2.5 kcal/mol (Ea,R = 14.2 kcal/mol, Ea,S = 11.7 kcal/mol)，这与CuTc/(R)-GarPhos作为催化剂时观察到的较低的对映选择性和活性(56% ee, 79% conv.)一致。根据DFT预测，上述3.7 kcal/mol的能量差对应99.4% ee, 2.5 kcal/mol对应96.0% ee。虽然这些数值在与实验结果(ee分别为93%和56%)无法定量匹配，但是DFT计算提供了大位阻的配体对于对映选择性趋势的准确定性预测。

Figure 2. a) Proposed mechanism. b) Computed catalytic routes and the transition states. Relative Gibbs free energies in kcal/mol are shown (PBE0/def2tzvp/SMD(iPrOH, 323.15 K, 1 atm)

其次，计算结果也表明，H2络合和异裂生成产物以及再生催化剂(III-IV-TS2-TM)的过程具有较迁移插入步骤更低的活化能。在对立体决定步骤的分析中，如Figure3所示，最优的过渡态结构TS(R)和TS(S)能通过催化剂和底物之间的多重色散相互作用（MADI）得到稳定，从而提高了反应活性。AIM分析表明这种相互作用在TS(S)中的数量少于TS(R)中，同时键临界点电子密度也暗示TS(R)具有更强的相互作用。另一方面，对小位阻配体(R)-GarPhos的分析表明，其形成的TSa中弱相互作用很少(分别为6个和5个)，可能是其转化率和化学选择性较低(79% conv.，32% yield)的原因之一。此外，作者利用基于Hirshfeld划分的IGMH对TS(R)和TS(S)中底物与Cu-H之间的弱相互作用进行了可视化分析，其等值面的取值为0.06。如Figure 4a所示，与TS(S)相比，TS(R)中相互作用数量更多、强度更强。大而广的绿色等值面表明TS(R)具有更多的π-π相互作用和C-H···H-C相互作用。

Figure 3.The structures of TS(R) and TS(S). For the non-covalent weak interatomic interactions: C-H···H-C (yellow), C-H···O (yellow), CuH···π (violet), Cu···O coordination bond (green). Green ball: Cu atom; orange ball: P atom; red ball: O atom; black ball: C atom; gray ball: H atom.

作者还利用EDA定量分析了TS(R)和TS(S)中底物与Cu-H之间的弱相互作用和变形能。首先，此过渡态中底物和金属催化剂的总结合能均为正，这与DFT计算的结果一致（II的能量大于Ι的能量）。显然，这表明大的(R)-DTBM-Garphos配体由于其位阻作用，会在一定程度上抑制Cu-H与底物的结合。然而，配体的叔丁基也会通过色散相互作用(如C-H··H-C相互作用)来稳定过渡态（Edisp.）。Figure 4b中，显著的Edisp.也表明C-H···H-C相互作用进一步主导了底物和金属催化剂之间的弱相互作用(Edisp.< ind.)。在Edisp和其他能量的作用下，TS(R)的Etotal小于TS(S)，与实验结果符合。

Figure 4. Independent gradient model based on Hirshfeld partition (IGMH) and energy decomposition analysis (EDA). a), IGMH analysis of the secondary interactions between substrates and Cu-H species in TS(R) (left) and TS(S) (right). The black atoms are C, white atoms are H, red atoms are O, cyan atoms are Cu, and yellow atoms are P. b), EDA analysis to decompose the secondary interactions and the distortion energy between substrates and Cu-H species in TS(R) and TS(S). The total interaction energy, marked as Etotal, was divided into six parts: the electrostatic interaction (Eele.), the exchange repulsion interaction (Eex.), the induction interaction (Eind.), the dispersion interaction (Edisp.), the distortion of substrate (Edist.(sub)), and the distortion of metal complex (Edist.(cat)).

总结

综上所述，铜催化选择性不对称氢化α,β-不饱和环外戊酮合成手性环外烯丙基戊醇具有良好的对映选择性和收率。该反应可以在克级规模上进行，产物可进一步应用于几种有用的手性产物的合成。通过氘代实验和对照实验对氢化机理进行了研究，结果表明，底物中只有C=O双键被选择性还原，而底物中烯醇互变形成的C=C双键的速度虽然比C=O双键的氢化速度快，但没有C=C双键被氢化。DFT计算及其IGMH和EDA分析表明，催化剂和底物之间的多重色散相互作用发挥了关键作用，降低了反应能垒，减少了副反应的发生。上述研究成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed上，上海交通大学化工学院博士生管静为第一作者，上海交通大学张万斌教授为该论文的通讯作者。

文献详情：

Jing Guan, Jianzhong Chen, Yicong Luo, Lisen Guo, Wanbin Zhang*. Copper-Catalyzed Chemoselective Asymmetric Hydrogenation of C=O Bonds of Exocyclic α,β-Unsaturated Pentanones. Angew. Chem. Int. Ed.2023, e202306380.https://doi.org/10.1002/anie.202306380