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JACS：机械化学货物释放小分子的位点特异性设计

来源：化学加原创      2023-06-19
导读：近日，印度科学培养协会化学科学学院Ayan Datta团队在JACS上发表了题为“Designing Site Specificity in the Mechanochemical Cargo Release of Small Molecules”的文章。本研究基于对机械化学模拟，通过结构设计平衡机械化学刚度和稳定性，实现机械力触发可预测、精确的小分子从大分子载体中释放。文章链接DOI: 10.1021/jacs.3c05116。

正文

以一种可控的方式设计对外界刺激（如热、光、电场或pH值）做出反应的分子，一直是人们非常感兴趣的课题。最近研究表明，在聚合物中利用机械应力响应基团使得上述行为成为了可能。它们在药物递送、发光、设计分子特异性货物、电气开关等方面显示出了巨大的前景。通过对机械基团的大小、化学性质和应变特定的控制，可以精确地调节反应性。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。
近日，Moore和同事报道了一种基于Norborn-2-en-7-one（NEO）的机械团（Scheme 1），它发挥了双重作用，即在受到机械拉动时释放CO，在聚集状态下也表现出明亮的青色发射（聚集诱导发射）（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 1125）。
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Scheme 1. Product Distribution for the Thermal/Photochemical and Mechanically Driven Reactivity of Norborn-2-en-7-one (NEO)（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
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Scheme 2. Products of Mechanochemical Displacement Along the 5–6 and 1–4 Positions in XY-Norborn-2-en-7-one (NEO)（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在本研究中，作者为了研究沿5,6-或1,4-位置的机械化学拉伸的影响，将拉伸基团R = −C2H5OCOC(CH3)2Br(ethyl 2-bromo-2-methylpropanoate)引入NEO中。拉伸基团的选择是基于以往的实验研究。如Scheme 2所示，当在5,6-位置进行拉伸时，在这些位置上加入体积大（且重量大）的拉伸基团，而在较远的1,4-位置上加入R = CH3。当沿着1,4-位置进行拉伸时，情况正好相反。
Table 1. Bond-Rupture Force (nN) and Maximum Energy (kJ/mol) for I → A (Pulling along the 5,6 Position) and II→ B (Pulling along the 1,4 position) in XY-NEO from AISMD Calculations at the B3LYP/6-311G(d) Level and CoGEF Calculations at the Broken-Symmetry UB3LYP/6-31G(d,p) level with PCM=THF
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Table 1给出了理论B3LYP/6-31G(d,p)水平下I和II释放小分子货物（N2, CO, SO2）所需的键断拉力（Frup）和最大势能（Emax）。通过−C2H5OCOC(CH3)2Br的末端，沿着I中的5,6-位置产生A。另一方面，当对II中(2,3-dimethyl-7-oxo-5,6-diphenylbicyclo[2.2.1]heptane-1,4-diyl)-bis(ethane-2,1-diyl)bis(2-bromo-2-methylpropanoate)，B，中的1,4-位进行相同的拉拔时，得到的B只适用于XY = N2和SO2。
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Fig 1. Equilibrium (no pulling) structures at the B3LYP/6-31G(d,p) level with PCM═THF for (a) I with XY = N2, (b) II with XY = N2, (c) I with XY = SO2, (d) II with XY = SO2, (e) I with XY═CO, and (f) II with XY═CO dC(1)···C(4); distances are reported in Å.（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
如Fig 2a，b所示，通过拉伸1,4-位置明显比沿5,6-位置更有利。不仅是Emax(1−4)~ 1/10 Emax(5−6)，而且CoGEF图在5−6拉伸时更陡峭，导致Frup(5−6)在XY = N2时显著更高。在Fig. 2c，d中XY = SO2的情况下，虽然沿着5−6键拉动是首选的，但1−4与5−6键拉动的Emax和Frup之间的差异相当小。Fig 2e中XY = CO沿着5−6键的唯一可能路径拉，需要Emax = 301.6 kJ/mol，Frup = 3.6 nN。因此，C(5)−C(6)键的断裂是模拟过程中的限速步骤。破坏C(5)−C(6)键生成双自由基中间体，如图粉色圆圈所示，在Δd = 4.45 Å处形成扭结。
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Fig 2. CoGEF plots at the broken-symmetry UB3LYP/6-31G(d,p) level with PCM═THF for (a) XY = N2 in I→A, (b) XY = N2 in II→B, (c) XY = SO2 in I→A, (d) XY = SO2 in II→B, (e) XY═CO in I→A, and (f) the expectation value ⟨S2⟩ for XY═CO in I→A.（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了比较，AISMD的结果也列在Table1中。如Fig. 3a所示，在XY = CO中，I → A需要2.0 nN的阈值转向力，释放发生在t = ~ 620 fs。增加转向力使释放更快。在拉力为2 nN时的AISMD仿真示例如Fig. 3b所示。C(5)−C(6)键(r2)在t ~ 450 fs发生断裂，生成上述的二自由基中间体。这个中间体是持续的直到t = 630秒。在此之后，双基态通过β-消除重组。CO基团开始分离，并在t ~ 750至800秒时形成最终产物(A)。
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Fig. 3. (a) AISMD simulations for the C(1)–X bond length (r1) (Å) vs time (fs) with XY═CO for I → A at the B3LYP/6-311G (d) level for steering force in the range of 1-4 nN and (b) representative temporal illustrations for a steering force = 2 nN for CO release from I. Note, r2 = C(5)–C(6) bond. （图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
从C(1)/C(4)−X距离(r1)及其键序的变化曲线中可以直观地了解特定位点的拉拔偏好。XY-NEO系统机械化学伸长的固有对称性（见Fig. 4a）确保了C(1)、C(4)和C(5)、C(6)对在整个拉动过程中保持相等。不管拉力方向是1−4还是5−6，r1轴都是货物释放过程的准确描述符。这在Fig. 3b的AISMD插图中也可以看到。从Fig. 4b中可以看出，沿着5,6-位置的拉力对C(1)/C(4)−X键的影响很小，因此，在N2完全释放之前，键序（BO）和r1在伸长率上保持不变。
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Fig. 4. (a) Schematic representation for pulling along the 1,4 or 5,6 positions. Profiles of the r1 bond length (in Å) and its bond order for (b) XY = N2 in I → A, (c) XY = N2 in II → B, (d) XY = SO2 in I → A, (e) XY = SO2 in II → B, and (f) XY═CO in I → A. （图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
另一方面，沿着1,4-位的拉力直接影响到C(1)/C(4)−X键，因此，键距和键序分别稳步增加和减少，如Fig. 4c所示。沿5,6-位的拉伸直接拉长了C(5)−C(6)键，但当1,4-位被拉伸时，通常会形成∠C(1)−X−C(4)键。这确保了Emax和Frup在1,4-拉伸时都更小，并且B更容易形成。SO2也有类似的性质，如Figs. 4，5所示。AISMD模拟也证实了这一点（见Table 1）。从r1的静息/平衡（无拉动）状态键序（BO）可以看出，XY = CO的拉动具有更高的刚性（Fig. 4f）。
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Fig. 5. Equilibrium (no-pulling) C(1)–C(4) distance (in Å) II with the (a) 6-membered NEO ring and (b) 8-membered NEO ring structures at the B3LYP/6-31G(d,p) level with PCM═THF. (c) Broken-symmetry unrestricted CoGEF plot for mechanical pulling along the 1,4-positions in the 8-membered NEO system with the pulling group R (shown in red) = –C≡C–CH3. (d) Profile of the r1 bond length (in Å) and bond order. (e) AISMD simulations for the r1 bond for IIO → BO at the B3LYP/6-311G(d) level for a steering force in the range of 2–5 nN (illustrations at representative time frames are shown in the inset). （图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
如何诱导II的机械可调性，使其选择性地在拉过1,4-位时产生B？这可以通过使用线性和刚性的拉伸基团，如R =−C−CH3来实现。通过对拉伸基团NEOs的修饰，环的结构得到扩展，如Figs. 5a、b所示。与XY = N2和SO2的1,4-拉伸一致（Figs. 4c,e），r1键长(Å)和键序均匀增加，直到断裂生成8元B，BO等价物，如Fig. 5d所示。Fig. 5e中的AISMD模拟还显示，与Fig. 3a中I→ A中XY = CO（阈值Frup = 2 nN）的情况不同，对于具有刚性拉组的8元环，需要3.8 nN的阈值转向力才能从IIo中释放CO。

总结

Ayan Datta团队的研究表明，通过调整环张力，货物/释放基团和拉伸基团的性质，可以在机械阻力部分诱导机械可变性，反之亦然。在I→ A途径中CO释放过程中的双自由基中间体被证明具有足够长的寿命。释放货物并根据拉伸位置产生不同最终产品的能力为有机和聚合物化学引入了一种新的形式，即机械控制。因此，可预测的机械化学反应位点特异性将是未来一个重要的研究热点和主题。


文献详情：

Ankita Das, Ayan Datta*. Designing Site Specificity in the Mechanochemical Cargo Release of Small Molecules, J. Am. Chem. Soc.2023.https://doi.org/10.1021/jacs.3c05116


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