Nature：利用FRPs实现脂肪烃的区域选择性C-H官能团化

来源：化学加原创 2023-08-21

导读：近日，美国康奈尔大学（Cornell University）林松教授课题组首次发展了利用disilazide给体与N-oxoammonium受体所产生的FRPs（frustrated radical pairs）来实现C(sp3)-H键的官能团化反应。反应中的disilazide与N-oxoammonium通过单电子转移产生瞬态和持续的自由基对，其可以有效实现非活化C-H键的断裂，从而得到相应的氮氧化产物。通过对给体结构的调整，还可以实现反应的区域选择性控制和对三级、二级或一级C-H键的反应性控制。机理研究表明反应中涉及自由基对的形成和转化。相关成果发表在Nature上，文章链接DOI：10.1038/s41586-023-06131-3。

（图片来源：Nature）

正文

FLPs（frustrated Lewis pairs）在小分子（如氢气和二氧化碳）的活化中得到了广泛的应用。最新的研究结果表明，某些FLP可以通过单电子转移产生自由基对。由于立体位阻和/或弱键结合等因素存在，这些自由基不会相互淬灭，因此它们被命名为FRPs（frustrated radical pairs）。值得注意的是，初步的研究结果表明FRPs可以作为化学合成中有用的试剂来实现转化，但到目前为止它们在合成中的应用仍然有限。最近，美国康奈尔大学林松教授课题组发展了利用disilazide给体与N-oxoammonium受体所产生的FRPs实现了C(sp³)-H键的官能团化（Fig. 1）。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

为了实现C-H键活化化学的FRP，作者确定了具有空间位阻的六甲基二硅氮阴离子（HDMS^-）和N-氧铵阳离子2,2,6,6-四甲基-1-氧代-哌啶鎓（TEMPO⁺）作为有希望的前体，对反应进行了一系列探索，发现当使用简单易得的LiHMDS（lithium hexamethyldisilazide）（1.25 equiv）、TEMPO⁺BF₄⁻（1.0 equiv）、TEMPO（0.2 equiv）与烯烃（5.0 equiv）在PhCF₃（0.1 M）中20 ^oC反应可以实现脂肪族C-H的官能团化（Fig. 1）。

（图片来源：Nature）

随后，作者对此转化的底物范围进行了考察（Fig. 2a）。实验结果表明一系列环烷烃（1, 7-11, S13, S14）、开链烷烃（12-14）、硅烷（15, 16, S17）均可有效利用此方法进行化学修饰，以21-82%的产率得到相应的氮氧化产物。此外，一系列不同取代的芳烃苄位C-H键均可顺利实现转化，以40-83%的产率得到产物17-32, S16-S19。在这其中，卤素（18-20、29和S20）、氰基（21和S18）、三氟甲基（22）、甲酯基（S16）、硝基（29和S17）、芳基硼酯（23）以及2-甲基呋喃、二甲基吡啶、1,3-二甲基吡唑等杂环（30-32）在内的一系列官能团均可兼容。此外，烯丙基和丙炔基底物仍可顺利实现转化，以良好的产率（53-61%）得到产物33, 34, S20。值得注意的是，杂原子的α-位C-H键也可利用此转化实现C-H官能团化，分别以53%和55%的产率得到产物35和36。此外，当将反应放大至克级规模时，可以以77%的产率得到产物10，证明了此转化的实用性。

接下来，作者探索了复杂结构底物的适用范围。实验结果表明(−)-ambroxide衍生物（37，42%），(+)-longifolene（38，40%）和保护的neomenthol （42，39%）均以较高的二级位点选择性实现C-H官能团化。此外，(−)-ambroxide（2，66%），methyl dehydroabietate （39，87%）和biflavonoid类似物（40，60 %）可以选择性的实现苄位或α-位的C-H官能团化。抗组胺剂loratadine（41）可以以52%的产率，1.3:1的比例得到两种苄位氮氧化产物。

为了进一步证明此反应的实用性，作者对合成出的产物进行了合成转化（Fig. 2b）。通过m-CPBA氧化（50-52, 75-85%）、锌介导的还原（48, 71%；49, 91%）、电化学驱动的消除（45, 52%；46, 62%）、Selectfluor或TCCA实现苄位的卤化（43, 54%；44, 62%）、自由基氘代（47, 74%, 96%D）以及亲核取代等转化过程分别实现了衍生物43-52的合成。

（图片来源：Nature）

在底物适用性探索过程中，作者发现对于某些具有多种类型C-H键（12, 13和25）的底物，一级C-H位点比热力学上更有利的二级和三级位点优先发生官能团化。作者发现此选择性会受到HMDS的立体位阻影响。例如，当使用LiHMDS时主要实现54的二级C-H官能团化（50%选择性），而使用LiHPDS时则以获得一级氮氧化产物为主（93%选择性）。即使在两个一级C-H位点存在下，位阻较小的位置也会被优先活化。当使用KO^tBu时，可以以68%的选择性实现三级C-H的官能团化（54）（Fig. 3a）。

得到上述结论后，作者对包含不同一级、二级、三级C-H键的底物再次进行了考察。实验结果表明，在不同的底物中，结构-选择性关系是一致的。其中HPDS·对最易接近的C-H键具有高选择性，而^tBuO·对最弱的C-H键具有高选择性（Fig. 3b）。

（图片来源：Nature）

为了深入理解反应机理，作者进行了一系列控制实验。循环伏安（CV）分析表明LiHMDS、LiHPDS和TEMPO在类似的电位上被氧化（E_p/2 ≈ 0.44-0.46V 相对于Ag⁺/Ag），这表明disilazide与oxoammonium两分子间的SET反应在热力学上是可行的（Fig. 4a）。与此同时，TEMPO⁺氧化^tBuO^-在热力学上会有一定的上升（E_p/2 ≈ 0.70 V），但其可能是由瞬态的^tBuO·经过快速且不可逆的反应所驱动的（Fig. 4b）。同时产生的二硅氨基或叔丁氧基自由基由于寿命较短而并未被作者观察到，这与之前的FRPs结果一致，而其中只检测到更持久的自由基对。然而，当使用苯乙烯63作为自由基捕获剂时，作者以33%的产率观察到了HMDS·和TEMPO·被63捕获所形成的双官能化产物64（Fig. 4c）。此外，自由基钟实验表明反应中通过HAT形成了碳中心自由基物种（Fig. 4d）。最后，作者通过DFT计算得出了由TEMPO/HMDS对所组成的两种可能的共价络合物B 和C（Fig. 4e）。

（图片来源：Nature）

总结

林松教授课题组发展了利用disilazide与N-oxoammonium所形成的FRPs实现了C(sp³)-H键的氮氧化反应。反应中涉及disilazide与N-oxoammonium通过单电子转移所形成的瞬态和持续自由基对，其可以有效实现非活化C-H键的断裂，从而得到相应的产物。此外，作者发现通过对disilazide结构的调整，可以实现反应的区域选择性控制和对不同级数C-H键的反应性调控。机理研究表明反应中涉及自由基对的形成和转化。此反应的发展为FRPs在合成中的应用提供了新的思路。

文献详情：

Zhipeng Lu, Minsoo Ju, Yi Wang, Jonathan M. Meinhardt, Jesus I. Martinez Alvarado, Elisia Villemure, Jack A. Terrett, Song Lin*. Regioselective aliphatic C–H functionalization using frustrated radical pairs. Nature, 2023, https://doi.org/10.1038/s41586-023-06131-3.

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