肺癌是世界范围内高死亡率和高发病率的癌症之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占80-85%。表皮生长因子受体（EGFR）激活突变是NSCLC的主要致癌驱动因素。EGFR抑制剂的成功开发极大地提高了NSCLC患者的生存期和生活质量。尽管第三代抑制剂奥希替尼在NSCLC的治疗上取得了显著的成功，但获得性耐药成为NSCLC治疗的新挑战。因此，解决奥希替尼耐药迫在眉睫，开发第四代EGFR强效抑制剂是一项必要且具有挑战性的工作。

该团队发现，尽管携带EGFR三突变的患者获得了对奥希替尼的抗性，但奥希替尼在体外对EGFR三突变体表现出一定的抑制活性。因此，基于奥希替尼与靶蛋白的共晶结构，提出通过环化策略增加化合物与突变体之间的相互作用，成功设计并合成一系列化合物，该类新型化合物在体外酶活和细胞抗增殖活性中表现出强效的抑制作用。优选化合物D51作为一种非共价的、强效、高选择性的第四代EGFR抑制剂，它可以有效抑制 EGFR^{L858R/T790M/C797S}突变体，同时保留野生型EGFR活性。动物实验显示，化合物D51可以显著抑制携带EGFR^{L858R/T790M/C797S}的非小细胞肺癌肿瘤的发展，并且在体内具有良好的安全性。该研究提供了一种强效的第四代EGFR抑制剂，为治疗奥希替尼耐药的NSCLC提供了潜在的候选化合物。

该研究工作获得国家重点研发计划（2022YFA1303803）、国家自然科学基金（82073701、31900687）、中国药科大学天然药物国家重点实验室项目（SKLNMZZ202209）等资助。

论文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c00277

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