发展有机氟化合物的新合成方法具有重要意义，因为它们在农用化学品、材料化学、医学诊断（正电子发射断层扫描）和制药（2018年和2019年FDA批准的小分子药物中，超过40%至少有一个碳-氟键）等领域均具有重要的应用价值。就药物而言，碳-氟键的存在可以使药物具有良好的代谢稳定性和生物利用度等优势。目前，化学家们已经发展了多种机理来构建碳-氟键，包括亲核氟化、自由基氟化和亲电氟化。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

用氟来取代非活化的烷基卤化物种的卤原子是合成有机氟化合物的方法之一。虽然化学家们在一级卤化物和二级卤化物的氟化方面已经取得了重大进展，但对于三级卤化物，特别是氯化物的氟化方法相对较少（Figure 1A）。因此Figure 1B中所展示的含有三级烷基氟骨架的药物分子的合成则具有一定的挑战性。最近，MacMillan课题组使用亲电氟化剂NFSI，通过光诱导的自由基途径实现了非活化三级烷基溴的氟化反应（Figure 1C）。然而，文中仅有零星几个例子实现了三级烷基溴化物和碘化物的氟化过程。而非活化三级烷基氯化物的氟化更是非常罕见的。目前仅可以实现金刚烷基氯的氟化（不容易消除H-Cl），以及通过使用HF作为氟源来实现非官能团化氯化物的氟化反应。近期，美国加州理工学院Gregory C. Fu课题组发展了一种温和的方法，利用廉价的PPh₃催化，商业可得的AgF作为氟源，在室温下实现了非活化三级烷基氯化物和溴化物的氟化反应（Figure 1D）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者选择三级烷基卤化物1作为模板底物进行反应探索（Table 1）。通过一系列反应参数优化，作者得出当使用三级烷基氯化物1 (1.0 equiv), PPh₃ (15 mol%), AgF (1.5 equiv) 在CH₂Cl₂中室温反应可以以79%的产率得到目标氟化产物（entry 7）。此外，当使用三级烷基溴化物和三级烷基碘化物作起始原料时，在相同的条件下可以分别以69%和70%的产率得到相应的三级烷基氟化物（entries 4,5）。空白实验表明反应在不存在PPh₃时是不能发生的（entry 8）。

在得到了最优反应条件后，作者对此反应的底物范围进行了探索（Table 2）。该转化对具有不同空间位阻的非活化三级烷基氯化物的氟化过程均是有效的，包括与季碳相连的三级烷基氯化物5也可兼容，以59%的产率得到相应的氟化产物。此外，此反应可以放大至克级规模而产率基本不变（1，8 mmol，73%），证明了此转化的实用性。值得注意的是，此碳-氟键形成反应可以兼容一系列官能团，包括缩醛、非活化三级烷基甲磺酸酯、磺酰胺、酯、芳基碘、硝基芳烃、硫醚、酮、醛、α, β-不饱和酯以及各种氧、硫和氮杂环。通过添加剂研究，作者发现三氟甲磺酸酯、腈、烯烃、内炔、烷基硼酸酯、环氧化物、醇、二级酰胺和三级酰胺等基团也可兼容此氟化体系，而吡啶和三级胺则不能兼容，这可能是由于它们与银的强结合能力所致（Figure 2A）。值得注意的是，此反应还可以兼容一系列天然产物和生物活性分子19-25，以63-81%的产率得到相应的氟化产物。此外，此转化对一系列三级烷基溴化物（1^Br, 26, 27）同样兼容性良好，以60-70%的产率得到相应的氟化产物。

机理方面，作者认为此膦催化烷基氯的氟化反应可能是通过银辅助氯与叔烷基亲电试剂解离进行的，其中PPh₃可以与AgF形成[Ag(PPh₃)_n]X。确实，作者在反应起始阶段通过³¹P NMR和高分辨质谱观察到了[Ag(PPh₃)₄]⁺的存在。有趣的是，当对映体富集的非活化三级烷基氯化物进行氟化反应时，取代过程主要经历了反转的立体化学，这可能是由于氯离子解离后形成的银络合物屏蔽了阳离子的一个面所致（Figure 2B）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）