利用先导化合物来制备多种同系物是药物化学中重要的研究工作（Fig. 1A）。虽然活性羰基化合物（如醛和酮）的同系化反应已被广泛应用于复杂分子的合成研究中（Fig. 1B），但实现羧酸衍生物（特别是酰胺）的同系化，则仍然具有挑战性。最近，美国芝加哥大学董广彬课题组报道了一种“hook-and-slide”策略，实现了叔酰胺的可调控碳链长度的同系化反应（Fig. 1C）。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

（图片来源：Science）

首先，作者分别对导向基的安装过程、异构化过程以及导向基的移除过程进行了条件优化（Fig. 2）。通过一系列条件筛选，作者发现首先使用1a (1.5 mmol), DG-NH₂ (1.65 mmol), PPSE（polyphosphoric acid trimethylsilyl ester，聚磷酸三甲基硅基酯，24 mmol）, 吡啶 (3.0 mmol)在140 °C反应18小时。随后使用2a (0.2 mmol), [Rh(coe)(SIDep)Cl]₂·hexane (0.01 mmol)在甲苯(0.5 ml)中60 °C反应24小时。接下来加入(Bu₃Sn)₂O (0.2 mmol), 异丙醇(1.0 ml)和H₂O (1.0 ml)在100 °C反应36小时，可以以97%的产率得到同系化产物4a。

（图片来源：Science）

在成功实现了叔酰胺的单碳同系化反应后，作者探索了此转化的底物范围（Fig. 3）。实验结果表明，底物中芳基上不同电性的取代基、芳基的不同结构变化以及酰胺的不同结构变化均具有良好的普适性，以27-91%的产率得到相应的单碳同系化产物4a-4z, 4aa-4aj。其中，包括卤素、烷基、烷氧基、硫醚、酰胺基、三氟甲基、酯基、硅基、杂环等一系列官能团均可兼容。

（图片来源：Science）

接下来，作者探索了多碳同系化过程（Fig. 4）。实验结果表明，当使用不同的烷基化试剂时，可以分别实现三碳、四碳、五碳、六碳、十碳，甚至十六碳同系物8a-8r的合成（33-79%）。此外，体系对卤素、硫醚、氰基、三氟甲基、杂芳环等基团同样具有良好的兼容性。值得注意的是，作者在多碳同系化中观察到了良好的线性选择性。

（图片来源：Science）

为了证明此策略的应用性，作者直接利用复杂生物活性酰胺类化合物来制备其同系物。当使用AMPA受体（AMPAR）正别构调节剂（positive allosteric modulator）9a为起始原料时，利用此策略可以以52-68%的产率实现相应的一碳、二碳、三碳和四碳同系物（Fig. 5A）。值得注意的是，可能作为竞争导向基团的吡唑部分具有良好的耐受性。与已报道的涉及每个类似物的单独合成方法相比，该方法在避免预先制备不同羧酸底物的情况下，提供了一种简单、统一的方法来实现不同同系物的制备。随后，考虑到羧酸可以在C-C活化过程后使用酸化后处理直接生成，因此作者探索了羧酸的可调控同系化过程。如Fig. 5B所示，通过双去质子化策略，羧酸的直接α-烷基化反应得到了很好的建立。在先前的缩合条件下，作者通过一锅法实现吡咯烷和DG-NH₂的顺序加成，顺利的利用羧酸作底物制备出了酰胺。随后，无需利用柱层析纯化，将加成后的混合物直接进行铑催化的迁移步骤。接下来通过酸性水解去除所有胺部分，从而得到所需的线性羧酸产物。此过程对一系列羧酸均有效，可以将一系列药物分子转化为它们的无支链类似物（9c到9e）。紧接着，作者利用所发展的“hook-and-slide”策略，利用isoxepac实现了其具有抗炎活性药物同系物11b-11e的合成（20-37%）（Fig. 5C）。而传统的合成方法则需要使用不同的苯酚底物，其中有一些还不是商业可得的。同样，通过此策略，合成的G蛋白偶联受体120（GPR120）激动剂TUG-891的同源物也被有效地制备出来，总产率良好。

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最后，作者通过控制实验和DFT计算对反应机理进行探索（Fig. 6）。氘代实验表明，无论使用β-氘代还是α-氘代底物均可以得到氘均匀分布在脂肪链上的产物，这表明反应中发生了快速可逆的β-氢消除和重新插入过程（Fig. 6A）。反应中氘的损失可能是由于质子和溶剂中残余的水与其发生交换所致。此外，当作者使用两个结构相似的底物进行交叉实验时产生了两个原有产物的混合物，以及两个产率相当的交叉产物（Fig. 6B）。这表明烯烃中间体与铑氢物种之间的配位足够稳定，可以进行分子间交换。

接下来，作者进行了DFT计算（Fig. 6C），并得出如下结论：1）α-支链酰胺的C-C活化是一个相对缓慢的步骤；2）线性产物在热力学上更稳定；3）C-N活化过程无论在动力学还是在热力学上均是不利的。

最后，为了深入理解多碳同系化过程，作者仔细比较了7a的不同还原消除过渡态（Fig. 6D）。不同于在苄基和端位（分别为TS-A和TS-C）的反应，在内部位置（TS-B）的还原消除由于空间位阻增加和缺乏苄位稳定性而需要更高的活化能。因此，生成不需要的分支中间体的总能垒（24.0 kcal/mol）要大大高于线性产物（19.3 kcal/mol），这也解释了在多碳同系化中作者所观察到的良好线性选择性的原因（Fig. 4）。

（图片来源：Science）