中国科学院院士、过程工程所生化工程国家重点实验室主任马光辉及研究员魏炜团队基于多年均一微球制备及生物剂型工程的研究基础，提出了纳微复合递送新理念，并与军事医学研究院生物工程研究所研究员王恒樑及朱力团队合作，开发了具有“纳微复合”多级结构的单剂干粉吸入式疫苗研制平台技术，可实现多种蛋白抗原疫苗的开发与迭代。目前已在实验室成功制备出新型干粉吸入式疫苗，且在动物模型上显示出能够高效阻断呼吸道病毒的感染与传播。相关工作于12月14日发表在《自然》（Nature）上（DOI：10.1038/s41586-023-06809-8）。

该平台技术具有制备速度快、递送效能高、常温易储运、缓释药效长等特点，通过计算分析获得的最佳粒径微米级的疫苗颗粒可直达肺泡、有效沉积，在面对未来新发、突发传染病时，有望实现疫苗的快速构建及高效防治。

呼吸道传染病严重威胁着人类生命健康，亟需学科交叉融合和研发理念创新，构建更加安全高效的呼吸道传染病疫苗。目前获批的呼吸道传染病疫苗大多通过肌肉注射接种，诱导体液免疫应答，借助血液抗体中和病毒。但是，该接种方式难以诱导黏膜免疫应答，不能在呼吸道建立强有力的免疫防护屏障；配伍使用的铝佐剂难以诱导细胞免疫应答，对抗病毒快速变异的能力受限。此外，目前疫苗多为液体制剂，需要严苛的低温储存环境。同时，两针或三针的接种程序也影响了疫苗全程接种率。

面对以上挑战，马光辉及魏炜团队将结构均一可控的缓释微球技术，结合王恒樑及朱力团队的蛋白抗原纳米颗粒，开发出新型疫苗研制平台。纳米颗粒表面能够同时展示多种抗原，可以诱导产生广谱免疫应答，扩大了疫苗保护范围。同时，得益于抗原展示的灵活性，该平台也能够迅速、便捷地完成其他呼吸道病毒疫苗的构建。其次，独特的纳微复合结构实现了高性能递送，可在肺部引起高效免疫应答，粒径为2-4μm的微球具有合适的空气动力学尺寸，可精准直达肺泡并有效沉积，防止吸入后被呼出；展示抗原的纳米颗粒释放后，有利于被抗原提呈细胞摄取。另外，该干粉疫苗可显著节省储存和运输成本，有助于覆盖冷藏困难等储运条件不足的地区，增加免疫接种率。同时，该疫苗具有微球缓释的特性，抗原的持续释放使得单次吸入即可诱导长效的体液免疫、细胞免疫和黏膜免疫。

为进一步验证效果，研究人员利用该平台技术制备出新冠疫苗，即利用生物正交系统将病毒抗原正确展示于黏膜佐剂蛋白自组装形成的纳米颗粒表面（R-CNP），进一步封装于聚乳酸-聚乙醇酸共聚物（PLGA）多孔自愈合微球（M）内部，随后经冷冻干燥制成干粉剂型（R-CNP@M）。单次吸入后，在小鼠、仓鼠及非人灵长类动物上实现了诱导快速、长期和高效的“黏膜-体液-细胞”三重免疫应答。随后，研究人员与中国医学科学院医学生物学研究所研究员和占龙团队开展合作，模拟真实传播场景，构建了空气传播保护模型、密切接触保护模型、空气传播阻断模型，证明单剂干粉吸入疫苗均高效阻断了病毒的侵染与传播。此外，鉴于该体系的纳微颗粒组分分别采用了天然蛋白和已批准的高分子材料，并且疫苗的有效性和安全性已在非人灵长类动物上进行了系统性研究，因此具备临床转化潜力。

近五年来，马光辉院士团队魏炜研究员创制了一系列药物和疫苗递送新剂型，在动物模型上成功用于肿瘤、传染病、炎症性疾病的防治，并且部分剂型已通过医院伦理批准进入个体化临床前和临床研究。工作相继发表于Nat Nanotechnol 2021, 16, 1413、Nat Nanotechnol 2023, 18, 933、Sci Transl Med 2021, 13, eabb6981、Nat Biomed Eng 2023, in press、Nat Biomed Eng 2021, 5, 414、Nat Biomed Eng 2021, 5, 968、Sci Adv 2021, 7, eabd7614、Sci Adv 2021, 7, eaba2458、Sci Adv 2020, 6, eaay7735、Sci Adv 2019, 5, eaaw3192、Nat Commun 2023, 14, 4505、Nat Commun 2022, 13, 4214、Nat Commun 2021, 12, 6399、Nat Commun 2019, 10, 5165、Nat Commun 2017, 8, 14537等期刊上。

过程工程所博士叶通、博士后焦周光、博士后李鑫及中国医学科学院医学生物学研究所研究员和占龙为该论文共同第一作者，魏炜、马光辉、朱力及王恒樑为共同通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金、中国科学院稳定支持基础研究领域青年团队计划、国家重点研发计划、北京市自然科学基金等项目大力支持。该工作还得到了中国食品药品检定研究院、北京化工大学生命科学与技术学院、首都医科大学附属北京佑安医院、北京科兴中维生物技术有限公司、昆士兰大学医学院等单位的支持。

　　单剂干粉吸入疫苗的构建

　　论文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06809-8