氮杂环是化学科学的各个分支领域中最常见的结构单元。其中，氮杂芳烃(1)及其氧化还原同族物(2)在应用材料、农用化学品和处方药物的分子中占有重要地位。因此，这些杂环的同位素标记结构在结构生物学、药理学和代谢组学中发挥了重要作用（Figure 1A）。虽然¹H被同位素²H和³H替代以及¹²C被¹³C替代已经得到了化学家们的广泛探索，但缺乏精准的位点选择性以及缺少相应的同位素标记试剂是限制其发展的主要因素。然而，¹⁵N的同位素标记的发展却较为缓慢，主要是由于其相应标记骨架的构建需要从¹⁵NH₃或相应的铵盐开始进行重新合成。这种合成限制阻碍了¹⁵N标记的应用，因此需要发展新颖的¹⁵N引入策略，在合成初期或后期实现¹⁵N的引入。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

基于经典的ANRORC反应，Zincke课题组在20世纪初率先提出了一种依赖于氮杂芳烃的活化，以及随后的胺亲核试剂取代的ANRORC反应版本（Figure 1B）。作者认为反应可以经历一个类似的过程（Figure 1C），其中活化的azinium (7)与取代的¹⁵N标记伯胺发生加成。随后经历开环(9)、关环和苯胺的释放可以得到azinium 10。此时，R₁取代基会离子化生成相应的¹⁵N标记的氮杂芳烃，而它的电性对于它形成3是至关重要的。

受到Toscano, Sarpong和McNally最近报道的利用三氟甲磺酸酐的三氟甲磺酸化产生azinium的启发，最近，美国佛罗里达州立大学Joel M. Smith课题组发展了氮杂芳烃¹⁵N标记的新策略，其使用缺电子芳烃实现氮杂芳烃的活化，使得氮原子通过典型的ANRORC-类型机理被¹⁵N标记试剂所取代，实现了一系列¹⁵N标记氮杂芳烃的合成（Figure 1D）。    

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者对反应条件进行了探索。通过一系列反应参数优化，作者得出首先将氮杂环在对甲苯磺酸酯13存在下，通过Zincke-类型的活化（甲苯，80 ^oC或100 ^oC）得到14。随后，将14与15（¹⁵N-2,4,6-trimethoxybenzylamine）在三乙胺存在下，DCE中，微波引发100 ^oC反应23分钟，可以以良好的产率，平均大于95%的¹⁵N标记率得到相应的¹⁵N标记氮杂芳烃产物。    

在得到了最优反应条件后，作者对氮杂芳烃的底物范围进行了考察（Scheme 1）。一系列各种C3取代的吡啶，包括丁基(3a, 59%)，羟基(3i, 43%)和缩醛(3h, 75%)等，均可顺利实现转化。C3取代同样兼容吸电子基，含有酯(3b)、酰胺(3g)、腈(3c)和酮(3f)的吡啶均可顺利进行¹⁵N标记，以63-94%的产率得到相应的¹⁵N标记产物。此外，C3芳基取代的吡啶，C4取代的吡啶也同样具有良好的兼容性，以41-62%的产率得到3d, 3j-3n。除了吡啶之外，包括异喹啉（3o, 3q）、氮杂吲哚（3p）、苯并异喹啉（3s, 3t, 3u, 3v）等其它含氮杂环同样可以顺利实现转化，以中等至良好的产率得到相应的¹⁵N标记产物。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

值得注意的是，此方法也同样具有一定的局限性（Scheme 2）。例如，具有多个N原子的含氮杂环（如吡嗪16）或具有多个吸电子基团的含氮杂环（如19）是不能通过13的活化形成相应的aziniums的。此外，喹啉(17)和2-苯基吡啶(18)的活化也不成功，这表明氮的立体环境也会干扰azinium的形成。对于在C4 (20, NMe₂或OMe)上连有杂原子取代的吡啶，虽然13的活化进行得很好，可以得到相应的azium(14)，但¹⁵NRORC的取代没有进行，仅得到了复杂的混合物。

最后，为了证明此转化的实用性，作者实现了药物¹⁵N-solifenacin的形式合成。首先，作者以1 mmol规模获得了¹⁵N标记的异喹啉30，并用氯甲酸乙酯活化，随后用苯基格氏试剂处理，以55%的产率得到二氢异喹啉21。接下来，21中的烯烃用TFA和Et₃SiH在高温下还原，以65%的产率得到四氢异喹啉产物22。最后，根据文献报道的方法，从22可以一步实现¹⁵N-solifenacin的合成。    

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）