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JACS：铁催化，苄基卤与二硫化物的亲电交叉偶联反应

来源：化学加原创      2024-02-18
导读：近日，美国南加州大学（University of Southern California）Elias Picazo课题组在无需使用还原剂和光氧化还原条件下实现了铁催化，苄基卤化物与二硫化物的亲电交叉偶联反应，实现了一系列硫醚的合成。此转化可以避免硫诱导的催化剂中毒以及外源碱的使用，使得反应具有广泛的底物范围，并且避免了消除过程的发生。此外，此新模式策略可成功应用于二硫化合物生物偶联、药物合成、克级规模合成和产物的衍生化。机理实验解释了两种亲电试剂之间的立体销蚀过程。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上，文章链接DOI：10.1021/jacs.3c13984。
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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

苄基硫醚和二硫化物是地球上普遍存在的含硫有机化合物，其是有机体生长所必需的营养素。其中，胱氨酸二硫化物和谷胱甘肽二硫化物是对细胞健康至关重要的生物指标（Figure 1a）。尽管苄基硫醚和二硫化物在许多领域具有重要意义，但二硫化物和烷基卤化物的催化转化目前仍少有探索。而涉及过渡金属催化的反应策略由于硫化物会使过渡金属催化剂中毒而变得复杂化。下载化学加APP到你手机，收获更多商业合作机会。
自然界可以利用谷氨酰胺还蛋白(Grx)和铁氧还蛋白(Fdx)等含铁酶在一系列自由基反应中直接激活靶蛋白或核苷还原中的二硫（Figure 1b）。此外，化学家们在探索铁催化的光氧化还原反应、交叉偶联反应和生物转化等过程中展示出铁几乎不存在β-H消除副反应的特性。最近，美国南加州大学Elias Picazo课题组在无需使用还原剂和光氧化还原条件下实现了铁催化苄基卤化物与二硫化物的亲电交叉偶联反应，合成了一系列硫醚产物。
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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者使用1-溴乙基苯1和二硫化物2作为模板底物对反应条件进行了优化（Table 1）。当使用Fe(CO)5 (10 mol%)，在pinacolone (1.0 mL)中107 °C反应24 h，可以以98%的分离产率得到相应的硫醚产物3（entry 6）。进一步的实验观察表明，剩余的mass balance均是起始原料，且作者并没有观察到包括消除反应副产物在内的任何副产物。控制实验表明在没有铁存在或者没有光照下反应是不发生的。    
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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在得到了最优反应条件后，作者对此转化的底物范围进行了探索。实验结果表明一系列不同取代的苄基溴化物（Figure 2）和二硫化物（Figure 3）均具有良好的兼容性，以37-98%的产率得到相应的硫醚产物7-38。其中包括甲基、卤素、甲氧基、三氟甲基、硝基、嘧啶、吡啶等一系列基团在反应中均具有良好的耐受性。    
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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
接下来，作者探索了此转化的合成应用（Figure 4）。首先，当作者利用苄基溴1和二硫化物5在克级规模下反应仍可以以98%的产率得到硫醚产物7，证明了转化的可规模化潜力（Figure 4a）。随后，作者利用硫醚产物7分别在不同温度下通过mCPBA氧化，可以以93%和60%的产率得到砜39和亚砜40（Figure 4b）。紧接着，作者探索了其它不同苄基卤化物和类卤化物的普适性（Figure 4c）。实验结果表明，苄醇不能参与反应。当使用苄基氟42反应时，检测到的转化率可以忽略不计。与键能趋势相一致的是，使用苄基氯43可以以76%的产率得到硫醚7，而使用苄基碘44可以以92%的产率得到7。此外，活化的醇45和46均具有反应活性，可以分别以55%和46%的产率得到硫醚7。接下来，为了进一步证明此转化的实用性，作者利用苄基氯47和二硫化物48，在最优反应条件下以38%的产率得到抗真菌硫醚产物sulconazole 49（Figure 4d）。最后，作者探索了该反应是否可以应用于半胱氨酸衍生的二硫化物。高兴的是，当使用半胱氨酸衍生的二硫化物51与蒽基溴化物50在标准条件下反应可以以73%的产率得到生物偶联硫醚产物52。此外，在40 oC下反应9小时也可以以54%的产率得到硫醚产物52（Figure 4e）。    
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    （图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，为了深入理解反应机理，作者进行了一系列控制实验（Figure 5）。当使用对映体富集的溴化物53, ent（24% ee）参与反应时，可以以82%的产率得到消旋产物55（Figure 5a）。立体化学信息的消失与通过碳正离子或自由基中间体的立体销蚀化途径相一致。此外，TEMPO参与的自由基捕获实验表明反应中涉及自由基中间体（Figure 5b）。通过对产物活性的调查，作者得出分子ee消失的原因可能是硫醚产物与过量的二硫化物反应的结果（Figure 5c）。硫捕获实验表明，溴化物可以作为内部的还原试剂（Figure 5d）。溴化物与硫醚的竞争实验表明，硫醚偶联配偶体具有稍高的消耗速率（Figure 5e）。烷基二硫化物和芳基二硫化物的竞争实验表明，两种二硫化物具有几乎相同的消耗速率（Figure 5f）。最后，二硫预催化剂潜伏效应实验表明铁要么首先与底物相互作用，要么首先与二硫化物快速相互作用（Figure 5g）。    
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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

Elias Picazo课题组发展了一个铁催化的交叉亲电偶联反应，在无需还原剂和光氧化还原条件下，实现了苄基卤化物与二硫化物的偶联。该策略在无需使用腐蚀性试剂的条件下，提供了一个实用且通用的苄基硫醚合成途径，且没有观察到副产物生成。机理研究表明立体销蚀途径可能涉及铁和（拟）卤化物底物之间的氧化断裂事件、单电子步骤、反应活性硫醚产物和溴化物形式的内部还原剂。

文献详情：

Julius Semenya, Yuanjie Yang, Elias Picazo*. Cross-Electrophile Coupling of Benzyl Halides and Disulfides Catalyzed by Iron. J. Am. Chem. Soc., 2024, https://doi.org/10.1021/jacs.3c13984.  

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