烷基卤化物具有高反应性是有机合成中最常见的偶联试剂，同样也是天然产物、医药、农药以及高分子材料中常见的片段，是一类重要的有机分子，通常需要借助预官能团化多步合成才能获得。传统经典的有机合成方式，通过使用氢卤酸（HX）进行烯烃的卤化氢加成，是一种简单、经济和低成本的过程（Fig. 1A，左侧）。该反应通过HX对烯烃的质子化生成一个碳正离子，碳正离子与卤素阴离子（X⁻）反应形成C-X键。但是烷基烯烃的质子化需要HX的强酸性（pK_a = 2.8 -10.3 in MeCN）才能实现，这也降低了官能团的兼容性（Chem. - Asian J.,2021, 16, 563; J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 6329; Angew. Chem., Int. Ed., 2022, 61, e202203692）。   下载化学加APP到你手机，收获更多商业合作机会。 

Fig. 1.  Approaches for hydrohalogenation of alkenes(图片来源：J. Am. Chem. Soc.)

2008年，Carreira团队为了解决底物限制性的问题，使用钴催化剂、氢硅烷和对甲苯磺酰氯对烯烃进行加氢氯化反应（Fig. 1A，中间）。除了氢氯化加成以外，可以通过选择其他卤素的亲电体，实现不同的氢卤化反应。Carreira团队的研究避免使用强酸性的HX，因此该方法具有很好的官能团兼容性，但昂贵的试剂和低原子经济性仍然是未解决的问题（Angew. Chem., Int. Ed.,2008, 47, 5758）。    

Fig. 2. Substrate scope. ^aReaction was carried out with 2a (0.2 mmol), 1 (0.2 mmol), Co-1 (0.002 mmol), and Ir(ppy₃) (0.002 mmol) in tetrahydrofuran (1.0 mL) under blue LED irradiation for 15 h. ^bReaction was carried out with 4a (0.2 mmol), 1 (0.2 mmol), Co-2 (0.002 mmol), tetrabutylammonium triflate (0.02 mmol), and Ir(ppy₃) (0.002 mmol) in tetrahydrofuran (1.0 mL) under blue LED irradiation for 15 h. ^cReaction was carried out with 6a (0.6 mmol), 1 (0.2 mmol), Co-3 (0.002 mmol), tetrabutylammonium triflate (0.02 mmol), H₂O (0.2 mmol), and Ir(ppy₃) (0.002 mmol) in 1,4-dioxane (1.0 mL) under blue LED irradiation for 15 h. ^dReaction was carried out with 8a (0.2 mmol), 1 (0.2 mmol), Co-2 (0.002 mmol), and Ir(ppy₃) (0.002 mmol) in tetrahydrofuran (1.0 mL) under blue LED irradiation for 15 h. ^eThe reaction conditions were slightly modified (see Supporting Information). ^{f 1}H NMR yield.    (图片来源：J. Am. Chem. Soc.)

在此，Ohmiya教授与Nagao教授合作报道了在钴/光氧化还原的双催化下使用吡啶卤代盐实现烷基烯烃的加氢卤化反应（Fig. 1A, 右边）。在此之前，一些课题组报道了在光氧化还原的条件下，对钴（II）进行单电子还原，然后对所得到的钴（I）进行质子化，可以产生钴（III）氢化物（Angew. Chem., Int. Ed., 2019, 58, 5723; Nat. Commun., 2021, 12, 966; J. Am. Chem. Soc.,2022, 144, 7953）。这些都足以证明，具有足够酸性的HX替代物可以作为产生氢自由基的钴（III）氢化物的来源。钴（III）氢化物可由金属氢转移（MHAT），将氢自由基转移加成到脂肪烯烃上，并生成相应的烷基钴（III）络合物，同时钴（III）络合物能可逆形成烷基自由基和二价钴。另一方面，卤素阴离子在二价钴和光氧化的条件下可形成卤化钴（III），然后卤化钴（III）可作为卤素自由基的供体，与烷基自由基实现烯烃的氢卤化加成（Fig. 1B）。

作者使用三甲基吡啶溴化盐（2a）作为HBr的替代物，Co-1/Ir(ppy)₃作为催化剂，可促使4-苯基-1-丁烯（1a）以71%的收率生成（3-溴丁基）苯3aa。另一方面，钴催化剂的结构并不影响该反应；但光氧化还原剂的选择是此反应的关键因素，在该反应中Ir(ppy)₃具有足够的电位能实现钴和溴的氧化还原过程，光敏剂、钴催化剂和光都是促进反应的必要条件。    

Fig. 3. Mechanistic studies(图片来源：J. Am. Chem. Soc.)

在完成条件优化后，作者分别使用不同三甲基吡啶卤化盐，均可实现烯烃的氢氯化（5aa，74%）、氢氟化（7aa，41%）和氢碘化（9aa，67%）反应（Fig. 2A）。随后，作者选用了醚类（1b）和酯类（1c）化合物的末端烯烃来检验官能团的耐受性。同时，该转化能实现1,1-二取代烯烃的氢卤化加成（1d-1g，56% - 99%）。乙丙烯基硼酸盐（1h）可转换为α-卤硼酸盐的衍生物，是具有价值的有机合成中间体。芳香族（1i）和缺电子烯烃（1j）虽然能实现烷基卤化物的转换，但很难获得分离产物。值得注意的是，环烯类化合物（1k）与内烯烃（1L）均可实现氢卤化转化，但加氢氟化的反应效果并不理想。在天然产物和药物的后期官能团化修饰中，如烯丙基甘氨酸（1m）、鱼藤酮（1n）和奥沙普嗪（1p）都能有效的实现转化，但吲哚美辛（1o）的氢溴化与氢氯化反应却是受限的，而氢氟化产物（7oa）也仅能获得44%的收率（Fig. 2B）。    

随后，作者进行了反应机理的研究。有两种C-X键的可能：其一是烷基自由基或烷基钴（III）络合物和卤化钴（III）发生的S_H2反应（Fig. 1B）；其二是卤化物阴离子与烷基钴（IV）的S_N2反应。为了区分这两种反应机理，作者进行了实验验证，在最优条件下使用4-戊烯-1-醇衍生物1q和三甲基吡啶卤代盐反应（Fig. 3A）。当使用三甲基吡啶溴化盐时，可得到41%的加氢溴化产物3qa与28%环烷氧基产物10q，而10q产物的形成也间接证明这个过程中形成了碳正离子或烷基钴（IV）络合物。而在使用三甲基吡啶氯代盐反应时，绝大多数形成的是氢氯化产物5qa（81%），使用三甲基吡啶四氟硼酸盐时只生成产物10q（53%）。该结果表明氢氟化加成反应是通过烷基钴（III）的单电子氧化为烷基钴（IV）进行的，烷基钴（IV）以S_N2的方式与四氟硼酸盐的氟化阴离子反应。为了进一步的验证机理，作者合成了烷基钴（III）、溴化钴（III）和氯化钴（III）的络合物。氯化钴络合物（Co-1-Cl）与4-苯基-1-丁烯1a在苯基硅烷下生成烷基钴（III）络合物，该烷基络合物与溴化钴络合物（Co-1-Br），在有无光照的条件下，均可得到烯烃氢溴化的加成产物3aa。利用Co-1-Cl络合物代替Co-1-Br络合物时，即可得到相应的烷基氯代物5aa。而当过氧化二烷基（11a）与Co-1-Br络合物和Co-1-Cl络合物反应时，在有无光照的情况下，均可高效的的转化为氢溴化（3aa）和氢氯化（5aa）产物。在这个反应中，过氧化二烷基在O-O键均裂后脱羧形成烷基自由基，该烷基自由基与卤代钴络合物通过S_H2反应得到相应的产物，这一结果证明氢溴化与氢氯化反应是通过S_H2路径进行的。而有无光并不能对目标产物的收率有显著的差异性，所以C−X键形成并不受光的影响。