C(sp3)-C(sp3)键是支撑有机分子呈现“三维立体”结构的重要元素，它们在有机合成中扮演着至关重要的角色。发展C(sp3)-C(sp3)键构建策略能为复杂分子合成提供便利。过渡金属催化的亲电-亲核交叉偶联反应是构建饱和C(sp3)-C(sp3)键的传统方法。近年来，烯烃氢烷基化研究取得了一系列进展，为构建C(sp3)-C(sp3)键提供了新的机遇。（图1A）发展立体化学的精确控制模式是烯烃氢烷基化反应研究的一项重要任务。多种模式都可以精准控制烯烃氢烷基化反应的立体化学：（1）外消旋的活性卤代烷烃形成自由基物种，进而可以发生对映汇聚式转化；（2）烯烃通过对映选择性氢金属化形成烷基金属物种，进而可以发生立体化学专一或者立体化学选择性的偶联。在这些策略中，辅助基团对于反应的区域和对映选择性控制至关重要。一般而言，底物需要含有共轭基团或导向络合性基团作为辅助基团。（图1B）四氢呋喃结构存在于天然产物、药物分子中，具有特殊的生物活性。（图1C）发展立体化学选择性的氢烷基化反应，实现生物质多元醇衍生的氧杂环烯烃高效转化，有望为模块化合成手性多取代四氢呋喃化合物提供有效的方法。（图1D） 下载化学加APP到你手机，收获更多商业合作机会。 中国科学技术大学傅尧、陆熹团队与清华大学刘强团队合作报道了钴催化区域、对映和非对映选择性的氧杂环烯烃氢烷基化反应，通过设计配体与底物间的氢-氧弱相互作用，精准控制反应的立体化学，实现了具有多个手性中心的氧杂环化合物的构建，反应无需络合导向基团形成五元或六元环状金属过渡态，展现了钴-氢催化体系独特的弱相互作用控制反应立体化学优势。（图1E）相关成果发表于Journal of the American Chemical Society。此外，傅尧、陆熹团队和刘强团队撰写了钴-氢催化烯烃氢官能化方向前沿综述，详细论述了领域发展历史与最新进展。Recent Advances in Cobalt-Catalyzed Regio- or Stereoselective Hydrofunctionalization of Alkenes and Alkynes (CCS Chem. in press, https://doi.org/10.31635/ccschem.024.202303678)；Cobalt-Catalyzed Hydroalkylation of Alkenes and Alkynes: Advantages and Opportunities (ChemCatChem2024, 16, No. e202301188, https://doi.org/10.1002/cctc.202301188)。 
图1、研究背景及本文工作（来源：J. Am. Chem. Soc.）研究人员详细考察了该反应底物适用范围。（图2）多种类型的氧杂环烯烃都能和卤代烷烃顺利发生氢烷基化反应，实现高区域和高对映选择性偶联。例如，2,5-二氢呋喃可以顺利得到C3-烷基化的手性四氢呋喃衍生物；六元氧杂环烯烃（3,6-二氢吡喃）得到高区域选择性的C4-烷基化产物；七元氧杂环烯烃（2,2-二甲基-1,3-二氧杂环庚-5-烯）则能得到预期的手性产物。该反应体系还可以用于合成一系列C3-烷基化的手性吡咯烷衍生物，并应用于微量胺抑制剂合成。通过微调反应配体，还可以实现2,3-二氢呋喃和3，4-二氢吡喃的氧-α-不对称烷基化。此外，研究人员使用外消旋的氧杂环烯烃（C2-芳基-2,5-二氢呋喃）为起始原料，以优异的区域选择性、对映选择性和非对映选择性得到了C(sp3)−C(sp3)偶联产物，通过氢金属化过程控制立体化学，实现了1,3-双手性中心（C2和C4位点）的协同构建，为含有多个手性中心化合物的合成提供了新的思路。 
图2、底物拓展（来源：J. Am. Chem. Soc.）研究人员后续进行了一系列机理实验（详见论文）和DFT量化计算（详见论文补充材料），并在此基础上提出了CoI-CoII-CoIII循环的反应机理。如图3A所示，反应由CoI-H起始，随后烯烃对CoI-H进行迁移插入，得到的一价烷基钴物种进一步对烷基卤化物氧化加成、还原消除，得到目标产物。DFT计算表明，氢金属化过程中，烯烃氧原子与配体之间的C-H-O弱相互作用对于反应的立体化学控制至关重要（图3B）。
图3、反应机理和DFT计算（来源：J. Am. Chem. Soc.）傅尧、陆熹团队与刘强团队开展合作，使用生物质多元醇衍生的氧杂环烯烃为原料，设计配体与底物间的氢-氧弱相互作用调控反应立体选择性，实现了区域、对映和非对映选择性的氧杂环烯烃氢烷基化反应。反应无需络合导向基团形成五元或六元环状金属过渡态，展现了钴-氢催化体系独特的弱相互作用控制反应立体化学优势。初步的机理研究表明，氢金属化是反应的立体选择性决定步骤，而还原消除是反应的速率限制步骤。该研究拓展了低价钴-氢催化体系立体化学控制模式，为手性含氧化合物的合成提供了新的方法。 Zhen Li,§ Bingxue Liu,§ Cheng-Yu Yao,§ Gen-Wei Gao, Jun-Yang Zhang, Yi-Zhou Tong, Jing-Xiang Zhou, Hao-Kai Sun, Qiang Liu,* Xi Lu,* Yao Fu* Ligand-Controlled Cobalt-Catalyzed Regio-, Enantio-, and Diastereoselective Oxyheterocyclic Alkene Hydroalkylation. J. Am. Chem. Soc.2024, 146, 3405-3415, https://doi.org/10.1021/jacs.3c12881
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